Šobrīd pieaug interese par endotēlija funkcijas lomu sirds un asinsvadu slimību patoģenēzē. asinsvadu slimības.

Endotēlijs ir endotēlija šūnu vienslānis, kas darbojas kā transporta barjera starp asinīm un asinsvadu sieniņu, reaģējot uz mehāniskā ietekme asins plūsma un asinsvadu sieniņu spriedze, jutīga pret dažādiem neiro-humorāliem līdzekļiem. Endotēlijs nepārtraukti ražo milzīgu daudzumu svarīgu bioloģiski aktīvo vielu. Tas būtībā ir milzīgs parakrīna orgāns cilvēka ķermenī. Tās galveno lomu nosaka sirds un asinsvadu homeostāzes uzturēšana, regulējot svarīgāko procesu līdzsvara stāvokli:

a) asinsvadu tonuss (vazodilatācija/vazokonstrikcija);

b) hemovaskulārā hemostāze (prokoagulantu/antikoagulantu mediatoru ražošana);

c) šūnu proliferācija (augšanas faktoru aktivizēšana/inhibēšana);

d) lokāls iekaisums (pro- un pretiekaisuma faktoru veidošanās) (1. tabula).

No endotēlija radīto bioloģiski aktīvo vielu daudzuma svarīgākais ir slāpekļa oksīds – NO. Slāpekļa oksīds ir spēcīgs vazodilatators, turklāt tas ir starpnieks citu bioloģiski aktīvo vielu veidošanā endotēlijā; īslaicīgs līdzeklis, kura iedarbība parādās tikai lokāli. Slāpekļa oksīdam ir galvenā loma sirds un asinsvadu hemostāzē, ne tikai regulējot asinsvadu tonusu, bet arī kavējot cirkulējošo trombocītu adhēziju un agregāciju, novēršot asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferāciju, dažādus oksidatīvos un migrācijas ateroģenēzes procesus.

1. tabula

Endotēlija funkcijas un mediatori

	Endotēlija mediatori
Vasoregulācijas (vazoaktīvo mediatoru sekrēcija)	Vazodilatatori (NO, prostaciklīns, bradikinīns) Vazokonstriktori (endotelīns-1, tromboksāns A2, angiotenzīns II, endoperoksīdi)
Dalība hemostāzē (koagulācijas faktoru sekrēcija un fibrinolīze)	Prokoagulanti (trombīns, plazminogēna aktivatora inhibitors) Antikoagulanti (NO, prostaciklīns, trombomodulīns, audu plazminogēna aktivators)
Izplatīšanas regulēšana	endotēlija augšanas faktora, trombocītu izcelsmes augšanas faktora, fibroblastu augšanas faktora sekrēcija) Heparīnam līdzīgu augšanas inhibitoru sekrēcija, NO
Iekaisuma regulēšana	Adhēzijas faktoru sekrēcija, selektīni Superoksīda radikāļu ražošana
Fermentu aktivitāte	Proteīna kināzes C, angiotenzīnu konvertējošā enzīma, sekrēcija

Pašlaik endotēlija disfunkcija tiek definēta kā pretējo mediatoru nelīdzsvarotība, "apburto loku" rašanās, kas izjauc sirds un asinsvadu homeostāzi. Visi galvenie kardiovaskulārie riska faktori ir saistīti ar endotēlija disfunkciju: smēķēšana, hiperholesterinēmija, hipertensija un cukura diabēts. Šķiet, ka endotēlija funkcijas traucējumi ieņem vienu no pirmajām vietām daudzu sirds un asinsvadu slimību attīstībā - hipertensija, koronāro artēriju slimība, hroniska sirds mazspēja, hroniska nieru mazspēja. Endotēlija disfunkcija ir agrākais aterosklerozes attīstības posms. Daudzi perspektīvi pētījumi ir parādījuši saistību starp endotēlija disfunkciju un nelabvēlīgu kardiovaskulāru komplikāciju attīstību pacientiem ar koronāro artēriju slimību, hipertensiju un perifēro aterosklerozi. Tāpēc tagad ir formulēts jēdziens par endotēliju kā mērķa orgānu sirds un asinsvadu slimību profilaksei un ārstēšanai.

Pacientiem ar hipertensiju endotēlija disfunkcija izpaužas galvenokārt ar traucētu endotēlija atkarīgo vazodilatāciju (EDVD) dažādu reģionu artērijās, ieskaitot ādas, muskuļu, nieru un koronāro artēriju, kā arī mikrovaskulārās sistēmas. Endotēlija disfunkcijas attīstības mehānisms hipertensijas gadījumā ir hemodinamiskais un oksidatīvais stress, kas bojā endotēlija šūnas un iznīcina slāpekļa oksīda sistēmu.

Endotēlija disfunkcijas diagnostika

Perifēro artēriju endotēlija funkcijas izpētes metodes balstās uz endotēlija spēju ražot NO novērtēšanu, reaģējot uz farmakoloģiskiem (acetilholīns, metaholīns, bradikinīns, histamīns) vai fiziskiem (asins plūsmas izmaiņas) stimuliem, tiešā veidā nosakot NO un citu NO atkarīgo mediatoru līmeni, kā arī par endotēlija funkcijas surogātrādītāju novērtēšanu. Šim nolūkam tiek izmantotas šādas metodes:

veno-oklūzijas pletismogrāfija;

koronārā angiogrāfija;

Magnētiskās rezonanses attēlveidošanas;

ultraskaņas abpusējā skenēšana perifērās artērijas ar testēšanu;

mikroalbuminūrijas novērtējums.

Vispraktiskākā neinvazīvā metode ir perifēro artēriju dupleksā skenēšana, jo īpaši novērtējot pleca artērijas diametra izmaiņas pirms un pēc īslaicīgas ekstremitāšu išēmijas.

Endotēlija disfunkcijas korekcijas metodes

Endotēlija disfunkcijas terapija ir vērsta uz iepriekš aprakstīto faktoru līdzsvara atjaunošanu, dažu endotēlija mediatoru darbības ierobežošanu, citu deficīta kompensēšanu un to funkcionālā līdzsvara atjaunošanu. Šajā sakarā lielu interesi rada dati par dažādu zāļu ietekmi uz endotēlija funkcionālo aktivitāti. Spēja ietekmēt NO atkarīgo vazodilatāciju ir pierādīta nitrātiem, AKE inhibitoriem, kalcija antagonistiem, kā arī jauniem jaunākās paaudzes beta blokatoriem, kuriem ir papildu vazodilatējošas īpašības.

Nebivolols ir pirmais no beta blokatoriem, kura vazodilatējošā iedarbība ir saistīta ar NO izdalīšanās aktivizēšanu no asinsvadu endotēlija. Salīdzinošajos klīniskajos pētījumos šīs zāles palielināja endotēlija vazodilatējošo aktivitāti, savukārt otrās paaudzes b-blokatori (atenolols) neietekmēja asinsvadu tonusu. Pētot nebivolola farmakoloģiskās īpašības, tika pierādīts, ka tas ir D- un L-izomēru racēmisks maisījums, kurā D-izomēram ir beta-adrenerģisko bloķēšanas efekts, bet L-izomēram stimulē NO ražošanu.

B-adrenerģisko receptoru blokādes un NO atkarīgās vazodilatācijas kombinācija nodrošina ne tikai nebivolola hipotensīvo iedarbību, bet arī labvēlīgu ietekmi uz sistolisko un diastolisko miokarda funkciju. Agrīnie pētījumi par nebivolola vazodilatējošo iedarbību veseliem brīvprātīgajiem parādīja, ka, akūti intravenozi vai intraarteriāli ievadot, tas izraisa no devas atkarīgu NO mediētu arteriālo un venozo asinsvadu vazodilatāciju. Nebivolola vazodilatējošā iedarbība izpaudās dažādos asinsvadu un mikrovaskulārajos reģionos, un to papildināja artēriju elastības palielināšanās, kas tika apstiprināta pacientiem ar hipertensiju. Pierādījumi par NO atkarīgu mehānismu nebivolola vazodilatējošajai iedarbībai tika iegūti ne tikai eksperimentālos pētījumos, bet arī klīniskos apstākļos, izmantojot testus ar acetilholīnu, arginīna/NO sistēmas inhibitoru. Hemodinamiskā miokarda izkraušana, ko nodrošina nebivolols, samazina miokarda skābekļa patēriņu un palielina sirds izsviedi pacientiem ar diastolisku miokarda disfunkciju un sirds mazspēju. Tieši spēja modulēt samazināto slāpekļa oksīda veidošanos, kam piemīt angioprotektīvas un vazodilatējošas īpašības, ir pamats zāļu antiaterosklerotiskajai iedarbībai.

Mūsdienu pētījumos, kas veltīti nebivolola vazodilatējošās iedarbības izpētei pacientiem ar hipertensiju, tika pierādīts, ka nebivolols devā 5 mg dienā, salīdzinot ar bisoprololu 10 mg devā vai atenololu devā 50 mg dienā. diena izraisa ievērojamu asinsvadu pretestības indeksa samazināšanos, sirds indeksa palielināšanos, mikrovaskulārās asins plūsmas palielināšanos dažādās asinsvadu gultnes daļās, bez atšķirības asinsspiediena pazemināšanās pakāpē un šo efektu neesamību atenololā un bisoprolols.

Tādējādi nebivololam ir klīniski nozīmīgas priekšrocības salīdzinājumā ar citiem beta blokatoriem. No NO atkarīgā nebivolola vazodilatējošā iedarbība pacientiem ar hipertensiju var būt liela nozīme no slāpekļa oksīda aizsargājošās lomas viedokļa pret kardiovaskulāriem riska faktoriem un īpaši aterosklerozes attīstību. Atjaunojot līdzsvaru slāpekļa oksīda sistēmā, nebivolols var novērst endotēlija disfunkciju pacientiem ar hipertensiju gan arteriālajā, gan mikrovaskulārajā sistēmā un tam ir organoprotektīvs efekts, kas bija mūsu pētījuma mērķis.

Nebivolola vazoprotektīvās iedarbības pētījums

Pētījums par nebivolola vazoprotektīvo iedarbību salīdzinājumā ar AKE inhibitoru kvinaprilu tika veikts 60 pacientiem ar hipertensiju (vidējais vecums 56 gadi). Vazoprotektīvo efektu novērtēja pēc endotēlija vazodilatējošās funkcijas dinamikas, izmantojot neinvazīvus vazodilatācijas testus ar reaktīvu hiperēmiju (no endotēlija atkarīgu vazodilatāciju) un nitroglicerīnu (no endotēlija neatkarīgu vazodilatāciju) un sienas intima-media kompleksa stāvokli. no miega artērijām bifurkācijas zonā.

Pacientiem tika veikta vispārēja klīniska pārbaude, biroja asinsspiediena un ABPM novērtēšana, miega artēriju dupleksā skenēšana ar intima-media kompleksa (IMT) biezuma noteikšanu, endotēlija atkarīgās vazodilatācijas (EDVD) un endotēlija neatkarīgas vazodilatācijas novērtējums. (ENIVD) laikā ultraskaņas izmeklēšana brahiālā artērija. Artēriju paplašināšanās palielināšanās par 10% tika uzskatīta par parastu EDVD; palielinājums par vairāk nekā 15% tika uzskatīts par normālu EDVD; papildus tika novērtēts vazodilatācijas indekss (VDI) - EDVD pieauguma pakāpes attiecība pret EDVD pieaugumu (normāls indekss 1,5-1,9). Novērtējot IMT - līdz 1,0 mm tika uzskatīts par normālu, 1,0-1,4 mm - sabiezējums, vairāk nekā 1,4 mm tika uzskatīts par veidojumu aterosklerozes plāksne.

Dati par “biroja” asinsspiedienu pēc 6 mēnešu ārstēšanas

nebivolols un kvinaprils

Pēc 6 mēnešu ārstēšanas SBP/DBP samazināšanās nebivolola terapijas laikā bija 17/12,2 mm Hg. Art., terapijas laikā ar kvinaprilu – 19,2/9,2 mm Hg. Art. Nebivolols uzrādīja izteiktāku DBP līmeņa pazemināšanos: saskaņā ar biroja mērījumiem DBP sasniedza 86,8 pret 90 mm Hg. Art. (R

Brahiālās artērijas vazodilatējošās funkcijas analīze

Sākotnēji pacientiem ar hipertensiju tika novēroti būtiski brahiālās artērijas vazodilatējošās funkcijas traucējumi, galvenokārt EDVD samazināšanās veidā: normāla EDVD vērtība testā ar reaktīvu hiperēmiju (arteriālā diametra palielināšanās par vairāk nekā 10 %) tika reģistrēts tikai vienam pacientam; 22 pacientiem (36%) nitroglicerīna testā sākotnējie EPVD rādītāji bija normāli (arteriālā diametra palielināšanās par vairāk nekā 15%), savukārt IPV bija 2,4 ± 0,2.

Pēc 6 mēnešu terapijas brahiālās artērijas diametrs miera stāvoklī palielinājās par 1,9% nebivolola grupā un par 1,55% kvinaprila grupā (p = 0,005), kas ir zāļu vazodilatējošās iedarbības izpausme. Vazodilatējošās asinsvadu funkcijas uzlabošanās tika novērota lielākā mērā EDVD dēļ: asinsvada diametra palielināšanās testā ar reaktīvo hiperēmiju sasniedza attiecīgi 12,5 un 10,1% terapijas laikā ar nebivololu un kvinaprilu. Nebivolola ietekmes uz EDVD smagums bija lielāks gan EDVD pieauguma pakāpes (p = 0,03), gan EDVD rādītāju normalizēšanās biežuma ziņā (20 pacientiem (66,6%) pret 15 pacientiem (50%). kvinaprila grupā). ENVD uzlabošanās bija mazāk izteikta: tikai 10% pacientu novēroja vazodilatācijas palielināšanos testā ar nitroglicerīnu abās grupās (1. att.). IPV ārstēšanas beigās bija 1,35 ± 0,1 nebivolola grupā un 1,43 ± 0,1 kvinaprila grupā.

Miega artēriju intima-madia kompleksa izpētes rezultāti

Sākotnēji normāli indeksi miega artēriju intima-media kompleksa bifurkācijas zonā (IMT 1,4 mm).

Pēc 6 mēnešu ārstēšanas pacientu skaits ar aterosklerozes plāksnēm nemainījās; pārējiem IMT samazinājās par 0,06 mm (7,2%, p

Analizējot korelācijas attiecības starp EDVD un EPVD un sākotnējā “biroja” BP līmeni, tika atklāta statistiski nozīmīga negatīva korelācija starp SBP un ​​DBP līmeni un EDVD un EDVD pieauguma pakāpi. Tas liecina, ka, jo augstāks ir sākotnējais asinsspiediena līmenis pacientiem ar hipertensiju, jo zemāka ir asinsvadu spēja iziet normālu vazodilatāciju (2. tabula). Analizējot sakarības starp EDVD un ENVDP un hipotensīvā efekta smagumu pēc 6 terapijas mēnešiem, tika atklāta statistiski nozīmīga negatīva korelācija starp sasniegto DBP līmeni un EDVD un ENVDP pieauguma pakāpi, kas norāda uz asinsspiediena normalizēšanas lomu. DBP, nodrošinot asinsvadu vazodilatējošo funkciju, un šī atkarība radās tikai attiecībā uz nebivololu un trūka kvinaprila gadījumā.

2. tabula

Korelācijas analīze par saistību starp asinsspiedienu un vazodilatējošo asinsvadu funkciju

Rādītāji	n	Spīrmens	lpp
Sākotnēji EDV un SBP biroja pieaugums
Sākotnēji EDV un DBP biroja pieaugums
Sākotnēji palielinās EPVD un biroja sistoliskais asinsspiediens
EPVD un DBP biroja pieaugums sākotnēji
EDV un biroja sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanās pēc 6 mēnešiem
EPV un SBP biroja pieaugums pēc 6 mēnešiem
EDV un DBP biroja pieaugums pēc 6 mēnešiem
EPVD un DBP biroja pieaugums pēc 6 mēnešiem

Tādējādi mūsu pētījums parādīja, ka gandrīz visiem pacientiem ar hipertensiju ir endotēlija disfunkcija lēnas un nepietiekamas vazodilatējošas iedarbības veidā testa laikā ar reaktīvo hiperēmiju, kas norāda uz traucētu EDVD, ar nelielu EDVD samazināšanos (trešdaļai pacientu EDVD saglabājās normāls ), kas korelēja ar asinsspiediena paaugstināšanās pakāpi. Ārstēšanas rezultātā nebivolola grupā, pārsvarā EDVD, tika novērotas izteiktākas vazodilatējošās asinsvadu funkcijas izmaiņas, kas var liecināt par NO atkarīgu darbības mehānismu klātbūtni medikamentā. Turklāt ietekmi uz endotēlija funkciju pavadīja izteiktāka nebivolola hipotēzes ietekme, īpaši uz DBP līmeni, kas ir papildu apstiprinājums šī b-blokatora vazodilatējošajai iedarbībai. Normalizējot endotēlija funkciju, nebivolols samazināja IMT pacientiem ar hipertensiju un palīdzēja kavēt aterosklerotisko plankumu progresēšanu. Šī nebivolola iedarbība bija salīdzināma ar visaugstāko lipofilisko un audu specifiskāko AKE inhibitoru kvinaprilu, kura antiaterogēnās īpašības tika parādītas lielajā QUIET pētījumā.

Nebivolola nefroprotektīvās iedarbības pētījums

Endotēlija disfunkcija ir patoģenētisks mehānisms nefropātijas attīstībai pacientiem ar hipertensiju. Sistēmiskā asinsspiediena paaugstināšanās un intraglomerulārās hemodinamikas traucējumi, bojājot glomerulāro asinsvadu endotēliju, palielina olbaltumvielu filtrāciju caur bazālo membrānu, kas agrīnā stadijā izpaužas kā mikroproteīnūrija, vēlāk hipertensīvas nefroangiosklerozes un hroniskas nieru slimības attīstība. neveiksme. Nozīmīgākie nefroangiosklerozes attīstības mediatori ir angiotenzīns II un zemāks NO prekursors – patoloģiskais dimetilarginīns, kas veicina slāpekļa oksīda veidošanās deficīta attīstību. Tāpēc glomerulāro endotēlija šūnu funkcijas atjaunošana var nodrošināt nefroprotektīvu efektu antihipertensīvās terapijas fona apstākļos. Šajā sakarā mēs pētījām nebivolola ietekmes iespējas uz mikroproteinūriju 40 pacientiem ar hipertensiju (vidējais vecums 49,2 gadi) salīdzinājumā ar kvinaprilu.

Saskaņā ar biroja asinsspiediena mērījumiem nebivolola un kvinaprila hipotensīvā iedarbība pēc 6 mēnešu terapijas bija salīdzināma: 138/85 un 142/86 mmHg. attiecīgi st. Tomēr mērķa asinsspiediena līmeņa sasniegšana līdz ārstēšanas beigām tika novērota 41% pacientu, kuri saņēma nebivololu, un tikai 24% pacientu, kuri saņēma kvinaprilu, un HCTZ pievienošana bija nepieciešama attiecīgi 6 un 47% gadījumu. .

Sākotnēji mikroproteinūrija tika konstatēta 71% pacientu ar hipertensiju, un šiem pacientiem asinsspiediena līmenis bija ievērojami augstāks nekā pacientiem bez mikroproteinūrijas. Ārstēšanas laikā ar nebivololu un kvinaprilu tika novērota albumīna izdalīšanās samazināšanās normāli rādītāji gan ikdienas, gan rīta urīna porcijās; b2-mikroglobulīna izdalīšanās līmenis saglabājās paaugstināts visā ārstēšanas periodā abās grupās (2. att.).

Tādējādi abas zāles efektīvi uzlaboja glomerulāro filtrāciju un rezultātā samazināja albuminūriju pacientiem ar hipertensiju. Ir zināms, ka AKE inhibitora kvinaprila nefroprotektīvās iedarbības mehānisms ir angiotenzīna II kaitīgās iedarbības likvidēšana; nebivololam, kam nav tiešas ietekmes uz angiotenzīnu II, nefroprotektīvais efekts tiek realizēts tikai ar tiešu vazodilatējošu efektu caur NO sistēmu.

Secinājums

Nebivolols, jaunās paaudzes b-blokatoru ar vazodilatējošu efektu pārstāvis, pieder pie mūsdienu vazoaktīvo zāļu klases, kas regulē endotēlija darbību caur NO sistēmu. Nebivololam bija izteiktas organoprotektīvas īpašības pacientiem ar hipertensiju. Ņemot vērā endotēlija disfunkcijas klīnisko nozīmi sirds un asinsvadu slimību attīstībā, nebivolols var būt alternatīva AKE inhibitoriem.

Literatūra
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Asinsvadu endotēlija regulējošās funkcijas // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Asinsvadu endotēlijs: patofizioloģisko stimulu integrators aterosklerozes gadījumā // Am. Dž. Kardiols. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drekslers H. Endotēlija disfunkcija: klīniskās sekas // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endotēlija disfunkcija, oksidatīvais stress un kardiovaskulāro notikumu risks pacientiem ar koronāro slimību // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Endotēlija disfunkcijas prognostiskā nozīme hipertensijas pacientiem // Cirkulācija. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Sirds un asinsvadu slimību patoģenēze: endotēlija kā mērķa un starpnieka loma // Ateroskleroze.1995. V. 118 (pielikums). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vazodilatācija hipertensijā – pārskats // Blood Pressure. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endotēlija disfunkcija esenciālās hipertensijas gadījumā: klīniskās sekas // J. Hipertensija. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. No endotēlija iegūtā slāpekļa oksīda loma nenormālā endotēlija atkarīgā asinsvadu relaksācijā pacientiem ar esenciālu hipertensiju // Cirkulācija. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A u.c. Selektīvs slāpekļa oksīda sintēzes defekts var izskaidrot endotēlija atkarīgo vazodilatāciju esenciālās hipertensijas gadījumā // Cirkulācija. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolols:Trešais - Paaudzes ß-blokators, kas palielina asinsvadu slāpekļa oksīda izdalīšanās endotēlija ß2-adrenerģisko receptoru izraisītu slāpekļa oksīda ražošanu // Cirkulācija. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. un citi. Nebivolola vazodilatatora darbība apakšdelma asinsvados pacientiem ar esenciālu hipertensiju // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta blokāde ar nebivololu pastiprina acetilholīna izraisīto ādas vazodilatāciju. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolols novērš endotēlija disfunkciju esenciālās hipertensijas gadījumā. Randomizēts, dubultmaskēts, krustenisks pētījums // Circulation. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Nebivolola labvēlīga ietekme uz sistolisko un diastolisko kreisā kambara funkciju, salīdzinot ar atenololu pacientiem ar nekomplicētu esenciālu hipertensiju // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. un citi. Nebivolola un bisoprolola ietekmes uz sistēmisku asinsvadu rezistenci salīdzinājums pacientiem ar esenciālu hipertensiju // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM u.c. Endotēlija disfunkcijas neinvazīva noteikšana bērniem un pieaugušajiem, kuriem ir aterosklerozes risks // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Hroniska cerebrālā išēmija (CHI) ir slimība ar progresējošu multifokālu difūzs bojājums smadzenes, izpaudās neiroloģiski traucējumi dažādas pakāpes, ko izraisa smadzeņu asinsrites samazināšanās, pārejošas išēmiskas lēkmes vai iepriekšējie smadzeņu infarkti. Pacientu skaits ar hroniskas cerebrālās išēmijas simptomiem mūsu valstī nepārtraukti pieaug, sasniedzot vismaz 700 uz 100 000 iedzīvotāju.

Atkarībā no klīnisko traucējumu smaguma pakāpes izšķir trīs slimības stadijas. Katrs posms pēc kārtas var tikt kompensēts, subkompensēts un dekompensēts. I stadijā tiek novērotas galvassāpes, smaguma sajūta galvā, reibonis, miega traucējumi, pavājināta atmiņa un uzmanība, neiroloģiskā stāvoklī - izkliedēti maza fokusa neiroloģiskie simptomi, nepietiekami definētā neiroloģiskā sindroma diagnosticēšanai. II stadijā sūdzības ir līdzīgas, bet intensīvākas - progresīvi pasliktinās atmiņa, rodas nestabilitāte ejot, rodas grūtības profesionālajā darbībā; Parādās skaidri smadzeņu organisko, neiroloģisku bojājumu simptomi. III stadiju raksturo sūdzību skaita samazināšanās, kas saistīta ar kognitīvo traucējumu progresēšanu un kritikas pret savu stāvokli samazināšanos. Neiroloģiskā stāvoklī tiek novērota vairāku neiroloģisko sindromu kombinācija, kas norāda uz multifokālu smadzeņu bojājumu.

Endotēlija disfunkcijas loma aterosklerozes un arteriālās hipertensijas patoģenēzē

Galvenie faktori, kas izraisa hroniskas cerebrālās išēmijas attīstību, ir aterosklerozes asinsvadu bojājumi un arteriālā hipertensija (AH).

Sirds un asinsvadu slimību attīstības riska faktorus, piemēram, hiperholesterinēmiju, arteriālo hipertensiju, cukura diabētu, smēķēšanu, hiperhomocisteinēmiju, aptaukošanos, fizisko aktivitāti pavada traucēta no endotēlija atkarīga vazodilatācija.

Endotēlijs ir viena slāņa plakanu mezenhīmas šūnu slānis, kas izklāj asins un limfas asinsvadu un sirds dobumu iekšējo virsmu. Līdz šim ir uzkrāti daudzi eksperimentāli dati, kas ļauj runāt par endotēlija lomu homeostāzes uzturēšanā, saglabājot vairāku daudzvirzienu procesu dinamisko līdzsvaru:

• asinsvadu tonuss (vazodilatācijas/vazokonstrikcijas procesu regulēšana, atbrīvojot vazodilatatorus un vazokonstriktorus, gludo muskuļu šūnu kontraktilās aktivitātes modulācija);
• hemostāzes procesi (trombocītu agregācijas faktoru, pro- un antikoagulantu, fibrinolīzes faktoru sintēze un inhibīcija);
• lokāls iekaisums (pro- un pretiekaisuma faktoru veidošanās, asinsvadu caurlaidības regulēšana, leikocītu adhēzijas procesi);
• anatomiskā uzbūve un asinsvadu remodelācija (proliferācijas faktoru sintēze/inhibīcija, gludo muskuļu šūnu augšana, angioģenēze).

Endotēlijs veic arī transportēšanu (veic vielu divvirzienu transportu starp asinīm un citiem audiem) un receptoru funkcijas (endoteliocītos ir dažādu citokīnu un adhezīvo proteīnu receptori, tie uz plazmas lemmas izsaka virkni savienojumu, kas nodrošina adhēziju un transendoteliālo migrāciju. leikocīti).

Asins plūsmas ātruma palielināšanās palielina vazodilatatoru veidošanos endotēlijā, un to pavada endotēlija NO sintāzes un citu enzīmu veidošanās palielināšanās endotēlijā. Bīdes spriegumam ir liela nozīme asinsrites autoregulācijā. Tādējādi, palielinoties artēriju asinsvadu tonusam, palielinās asins plūsmas lineārais ātrums, ko papildina endotēlija vazodilatatoru sintēzes palielināšanās un asinsvadu tonusa samazināšanās.

No endotēlija atkarīgā vazodilatācija (EDVD) ir saistīta ar galvenokārt trīs galveno vielu sintēzi endotēlijā: slāpekļa monoksīda (NO), endotēlija hiperpolarizējošā faktora (EDHF) un prostaciklīna. Bāzes NO sekrēcija nosaka normāla asinsvadu tonusa uzturēšanu miera stāvoklī. Vairāki faktori, piemēram, acetilholīns, adenozīntrifosforskābe (ATP), bradikinīns, kā arī hipoksija, mehāniskā deformācija un bīdes spriegums izraisa tā saukto stimulēto NO sekrēciju, ko veic otrā ziņojuma sistēma.

Parasti NO ir spēcīgs vazodilatators, kā arī kavē asinsvadu sieniņu remodelācijas procesus, nomācot gludo muskuļu šūnu proliferāciju. Tas novērš trombocītu adhēziju un agregāciju, monocītu adhēziju, aizsargā asinsvadu sieniņu no patoloģiskām izmaiņām un sekojošas aterosklerozes un aterotrombozes attīstības.

Ilgstoši pakļaujoties kaitīgiem faktoriem, pakāpeniski tiek traucēta endotēlija darbība. Endotēlija šūnu spēja atbrīvot relaksējošus faktorus samazinās, savukārt vazokonstriktoru faktoru veidošanās saglabājas vai palielinās, t.i., veidojas stāvoklis, kas definēts kā “endotēlija disfunkcija”. Patoloģiskas izmaiņas rodas asinsvadu tonusā (vispārējā asinsvadu pretestība un asinsspiediens), asinsvadu struktūrā (asinsvadu sieniņu slāņu strukturālā saglabāšanās, ateroģenēzes izpausmes), imunoloģiskās reakcijās, iekaisuma procesos, trombu veidošanā, fibrinolīzē.

Vairāki autori sniedz "šaurāku" endotēlija disfunkcijas definīciju - endotēlija stāvokli, kurā NO ražošana nav pietiekama, jo NO ir iesaistīts gandrīz visu endotēlija funkciju regulēšanā un turklāt ir visizplatītākais faktors. jutīgs pret bojājumiem.

Ir 4 mehānismi, caur kuriem tiek izraisīta endotēlija disfunkcija:

1) traucēta NO biopieejamība, jo:

• NO sintēzes samazināšana, kad NO sintāze ir inaktivēta;
• muskarīna un bradikinīna receptoru blīvuma samazināšanās uz endotēlija šūnu virsmas, kuru kairinājums parasti izraisa NO veidošanos;
• pastiprināta NO noārdīšanās — NO iznīcināšanas notiek, pirms viela sasniedz savu darbības vietu (oksidatīvā stresa laikā);

2) paaugstināta angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) aktivitāte uz endotēlija šūnu virsmas;

3) palielināta endotelīna-1 un citu vazokonstriktoru vielu ražošana ar endotēlija šūnām;

4) endotēlija integritātes pārkāpums (intima deendotelializācija), kā rezultātā cirkulējošās vielas, tieši mijiedarbojoties ar gludo muskuļu šūnām, izraisa to kontrakciju.

Endotēlija disfunkcija (ED) ir universāls mehānisms arteriālās hipertensijas (AH), aterosklerozes, cerebrovaskulāro slimību, cukura diabēta un koronāro sirds slimību patoģenēzē. Turklāt endotēlija disfunkcija pati par sevi veicina patoloģiskā procesa veidošanos un progresēšanu, un pamatslimība bieži pastiprina endotēlija bojājumus.

Ar hiperholesterinēmiju holesterīns un zema blīvuma lipoproteīni (ZBL) uzkrājas uz asinsvadu sieniņām. Zema blīvuma lipoproteīni tiek oksidēti; šīs reakcijas sekas ir skābekļa radikāļu izdalīšanās, kas, savukārt, mijiedarbojoties ar jau oksidētu ZBL, var vēl vairāk pastiprināt skābekļa radikāļu izdalīšanos. Šādas bioķīmiskās reakcijas rada sava veida patoloģisku apburto loku. Tādējādi endotēlijs tiek pastāvīgi pakļauts oksidatīvajam stresam, kas izraisa pastiprinātu NO sadalīšanos skābekļa radikāļu ietekmē un novājinātu vazodilatāciju. Rezultātā DE tiek realizēta asinsvadu sienas struktūras izmaiņās vai asinsvadu pārveidošanās veidā, kas izpaužas kā asinsvadu vides sabiezējums, asinsvada lūmena un ārpusšūnu matricas samazināšanās. Lielos traukos samazinās sieniņu elastība, kuras biezums palielinās, notiek leikocītu infiltrācija, kas savukārt predisponē aterosklerozes attīstību un progresēšanu. Asinsvadu pārveidošana izraisa to darbības traucējumus un tipiskas hipertensijas un aterosklerozes komplikācijas - miokarda infarktu, išēmisku insultu, nieru mazspēju.

Pārsvarā attīstoties aterosklerozei, NO deficīts paātrina aterosklerozes aplikuma attīstību no lipīdu plankuma līdz plaisai aterosklerozes aplikumā un aterotrombozes attīstību. Gludo muskuļu šūnu hiperplāzija un hipertrofija palielina vazokonstriktora reakcijas pakāpi uz neirohumorālo regulējumu, palielina perifēro asinsvadu pretestību un tādējādi ir hipertensiju stabilizējošs faktors. Sistēmiskā asinsspiediena paaugstināšanās ir saistīta ar intrakapilārā spiediena palielināšanos. Paaugstināts intramurālais spiediens stimulē brīvo radikāļu veidošanos, īpaši superoksīda anjonu, kas, saistoties ar endotēlija radīto slāpekļa oksīdu, samazina tā biopieejamību un izraisa peroksinitrīta veidošanos, kam ir citotoksiska iedarbība uz endotēlija šūnu un aktivizē mitoģenēzi. gludās muskulatūras šūnās palielinās vazokonstriktoru, īpaši endotelīna-1, tromboksāna A2 un prostaglandīna H2 veidošanās, kas stimulē gludo muskuļu šūnu augšanu.

Endotēlija funkcionālā stāvokļa diagnostika

Endotēlija funkcionālā stāvokļa novērtēšanai ir liels skaits dažādu metožu. Tos var iedalīt 3 galvenajās grupās:

1) bioķīmisko marķieru novērtējums;
2) invazīvas instrumentālās metodes endotēlija funkcijas novērtēšanai;
3) neinvazīvas instrumentālās metodes endotēlija funkcijas novērtēšanai.

Bioķīmiskās novērtēšanas metodes

Samazināta NO sintēze vai biopieejamība ir galvenais DE attīstībā. Tomēr molekulas īsais kalpošanas laiks ievērojami ierobežo NO mērīšanas izmantošanu serumā vai urīnā. Selektīvākie endotēlija disfunkcijas marķieri ir: fon Vilebranda faktors (vWF), antitrombīns III, desquamated endotēlija šūnas, šūnu un asinsvadu adhēzijas molekulu saturs (E-selektīns, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulīns, proteīna C receptori, aneksīns-II, prostaciklīns, audu plazminogēna aktivators t-PA, P-selektīns, audu koagulācijas ceļa inhibitors (TFPI), proteīns S.

Invazīvās novērtēšanas metodes

Invazīvās metodes ietver muskarīna endotēlija receptoru ķīmisku stimulāciju ar endotēliju stimulējošām zālēm (acetilholīns, metaholīns, viela P) un dažiem tiešiem vazodilatatoriem (nitroglicerīns, nātrija nitroprussīds), kas tiek injicēti artērijā un izraisa no endotēlija neatkarīgu vazodilatāciju (ENVD). Viena no pirmajām šādām metodēm bija radiokontrastiskā angiogrāfija, izmantojot intrakoronāru acetilholīna injekciju.

Neinvazīvas diagnostikas metodes

Pēdējā laikā liela interese ir par fotopletizmogrāfiju (PPG), t.i., pulsa viļņa reģistrēšanu, izmantojot optisko sensoru, lai novērtētu vazomotorisko efektu, kas parādās slāpekļa oksīda oklūzijas testa laikā un endotēlija funkcionālo stāvokli. Ērtākā vieta PPG sensora novietošanai ir pirksts. PPG signāla veidošanās galvenokārt ietver asins plūsmas impulsa tilpuma izmaiņu impulsu dinamiku un attiecīgi digitālo artēriju diametru, ko papildina izmērītā laukuma optiskā blīvuma palielināšanās. Optiskā blīvuma palielināšanos nosaka pulsa lokālās hemoglobīna daudzuma izmaiņas. Testa rezultāti ir salīdzināmi ar tiem, kas iegūti, veicot koronāro angiogrāfiju, ievadot acetilholīnu. Aprakstītā parādība ir neinvazīvās diagnostikas aparatūras un programmatūras kompleksa “AngioScan-01” darbības pamatā. Ierīce ļauj identificēt visvairāk agrīnas pazīmes endotēlija disfunkcija. Reģistrācijas tehnoloģija un volumetriskā pulsa viļņu kontūru analīze ļauj iegūt klīniski nozīmīgu informāciju par elastīgo artēriju (aortas un tās galveno artēriju) stīvuma stāvokli un mazo pretestības artēriju tonusu, kā arī novērtēt artēriju funkcionālo stāvokli. lielo muskuļu un mazo rezistīvo asinsvadu endotēlijs (metodika ir līdzīga ultraskaņas "aproces testa")

Farmakoloģiskās metodes endotēlija disfunkcijas korekcijai pacientiem ar CCI

DE korekcijas metodes CCI var iedalīt divās grupās:

1) endotēlijam agresīvu faktoru (hiperlipidēmija, hiperglikēmija, insulīna rezistence, pēcmenopauze) likvidēšana hormonālās izmaiņas sievietēm augsts asinsspiediens, smēķēšana, mazkustīgs dzīvesveids, aptaukošanās) un tādējādi modificējot un samazinot oksidatīvo stresu;
2) endotēlija NO sintēzes normalizēšana.

Lai atrisinātu šīs problēmas, klīniskajā praksē tiek izmantotas dažādas zāles.

Statīni

Holesterīna līmeņa pazemināšana asins plazmā palēnina aterosklerozes attīstību un dažos gadījumos izraisa aterosklerozes izmaiņu regresiju asinsvadu sieniņās. Turklāt statīni samazina lipoproteīnu oksidāciju un brīvo radikāļu bojājumus endotēlija šūnās.

NO donoriem un NO sintāzes substrātiem

Nitrāti (organiskie nitrāti, neorganiskie nitro savienojumi, nātrija nitroprusīds) ir NO donori, t.i., tiem piemīt farmakoloģiskā iedarbība, atbrīvojot no tiem NO. To lietošana ir balstīta uz vazodilatējošām īpašībām, kas veicina sirds muskuļa hemodinamisko atslogošanu un no endotēlija neatkarīgas koronāro artēriju vazodilatācijas stimulāciju. Ilgstoša NO donoru ievadīšana var izraisīt tā endogēnās sintēzes inhibīciju endotēlijā. Tieši ar šo mehānismu paātrinātas ateroģenēzes un hipertensijas attīstības iespēja ir saistīta ar to. hroniska lietošana.

L-arginīns ir endotēlija NO sintāzes substrāts, kas uzlabo endotēlija funkciju. Tomēr pieredzei par tā lietošanu pacientiem ar hipertensiju un hiperholesterinēmiju ir tikai teorētiska nozīme.

Dihidropiridīna kalcija antagonisti uzlabo EDVD, palielinot NO (nifedipīns, amlodipīns, lacidipīns, pranidipīns, felodipīns utt.).

AKE inhibitori un AT-II antagonisti

Eksperimentos EDVD varēja uzlabot ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru un angiotenzīna-2 antagonistu palīdzību. AKE inhibitori palielina NO biopieejamību, samazinot angiotenzīna-2 sintēzi un paaugstinot bradikinīna līmeni plazmā.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Beta blokatoriem piemīt vazodilatējošas īpašības, pateicoties NO sintēzes stimulēšanai asinsvadu endotēlijā un L-arginīna/NO sistēmas aktivācijai, kā arī spējai stimulēt NO sintāzes aktivitāti endotēlija šūnās.

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi palielina NO sintāzes aktivitāti endotēlija šūnās. Indapamīdam ir tieša vazodilatējoša iedarbība, pateicoties iespējamām antioksidanta īpašībām, palielinot NO biopieejamību un samazinot tā sadalīšanos.

Antioksidanti

Ņemot vērā oksidatīvā stresa lomu endotēlija disfunkcijas patoģenēzē, sagaidāms, ka antioksidantu terapijas ievadīšana var kļūt par vadošo stratēģiju tās ārstēšanā. Endotēlija disfunkcijas apgrieztā attīstība koronārajās un perifērajās artērijās ir pierādīta, lietojot glutationu, N-acetilcisteīnu un C vitamīnu. Zāles ar antioksidantu un antihipoksisku aktivitāti var uzlabot endotēlija darbību.

Tioktskābe (TA, alfa liposkābe)

Šūnu kultūrā ir pierādīta MC aizsargājošā loma attiecībā uz endotēlija šūnām no ārpusšūnu un intracelulārā oksidatīvā stresa. ISLAND pētījumā pacientiem ar metabolisko sindromu TC veicināja brahiālās artērijas EDVD palielināšanos, kam sekoja interleikīna-6 un plazminogēna aktivatora-1 līmeņa pazemināšanās plazmā. TC ietekmē enerģijas vielmaiņu, normalizē NO sintēzi, samazina oksidatīvo stresu un palielina antioksidantu sistēmas aktivitāti, kas var arī izskaidrot smadzeņu bojājumu pakāpes samazināšanos išēmijas-reperfūzijas laikā.

Vinpocetīns

Daudzi pētījumi liecina, ka, lietojot šīs zāles, palielinās tilpuma smadzeņu asins plūsma. Tiek pieņemts, ka vinpocetīns nav klasisks vazodilatators, bet gan mazina esošo vazospazmu. Tas uzlabo skābekļa izmantošanu nervu šūnās, kavē kalcija jonu iekļūšanu un intracelulāro izdalīšanos.

Deproteinizēts teļu asiņu hemoderivāts (Actovegin)

Actovegin ir ļoti attīrīts teļu asiņu hemoderivāts, kas sastāv no vairāk nekā 200 bioloģiski aktīviem komponentiem, tostarp aminoskābēm, oligopeptīdiem, biogēniem amīniem un poliamīniem, sfingolipīdiem, inozitola fosfooligosaharīdiem, tauku un ogļhidrātu vielmaiņas produktiem, brīvajām taukskābēm. Actovegin palielina skābekļa patēriņu un izmantošanu, tādējādi aktivizējot enerģijas metabolismu, novirzot šūnu enerģijas metabolismu uz aerobo glikolīzi, kavējot brīvo taukskābju oksidēšanos. Tajā pašā laikā zāles arī palielina augstas enerģijas fosfātu (ATP un ADP) saturu išēmijas apstākļos, tādējādi papildinot radušos enerģijas deficītu. Turklāt Actovegin arī novērš brīvo radikāļu veidošanos un bloķē apoptozes procesus, tādējādi aizsargājot šūnas, īpaši neironus, no nāves hipoksijas un išēmijas apstākļos. Ievērojami uzlabojas arī smadzeņu un perifērā mikrocirkulācija uz asinsvadu sieniņu uzlabotās aerobās enerģijas apmaiņas un prostaciklīna un slāpekļa oksīda izdalīšanās fona. No tā izrietošā vazodilatācija un perifērās pretestības samazināšanās ir sekundāra asinsvadu sieniņu skābekļa metabolisma aktivizēšanai.

A. A. Fedoroviča iegūtie rezultāti pārliecinoši pierāda, ka Actovegin ir ne tikai izteikts vielmaiņas efekts, palielinot mikrovaskulārā endotēlija funkcionālo aktivitāti, bet arī ietekmē mikrovaskulāro asinsvadu vazomotoro funkciju. Zāļu vazomotorā iedarbība, visticamāk, tiek realizēta, palielinoties NO ražošanas mikrovaskulārajam endotēlijam, kā rezultātā ievērojami uzlabojas mikrovaskulārā gludās muskulatūras aparāta funkcionālais stāvoklis. Tomēr nevar izslēgt tiešu miotropisku pozitīvu efektu.

Nesenajā autoru grupas darbā ir pētīta Actovegin kā endotēlija aizsarga loma pacientiem ar CCI. Lietojot to, pacienti reģistrēja asinsrites uzlabošanos miega un vertebrobazilārajā sistēmā, kas korelēja ar neiroloģisko simptomu uzlabošanos un tika apstiprināta ar endotēlija funkcionālā stāvokļa normalizēšanās rādītājiem.

Neskatoties uz atsevišķu zinātnisku pētījumu parādīšanos, endotēlija disfunkcijas agrīnas diagnostikas problēma CCI joprojām nav pietiekami pētīta. Tajā pašā laikā savlaicīga DE diagnostika un tai sekojoša farmakoloģiskā korekcija ievērojami samazinās pacientu skaitu ar cerebrovaskulārām slimībām vai sasniegs maksimālu regresiju. klīniskā aina pacientiem ar dažādām hroniskas cerebrālās išēmijas stadijām.

Literatūra

1. Fedins A.I. Atlasītas lekcijas par ambulatoro neiroloģiju. M.: SIA "AST 345". 2014. 128 lpp.
2. Suslina Z.A., Rumjanceva S.A. Hroniskas cerebrālās išēmijas neirometaboliskā terapija. Rīku komplekts. M.: VUNMC Krievijas Federācijas Veselības ministrija, 2005. 30 lpp.
3. Šmits E.V., Luņevs D.K., Vereščagins N.V. Smadzeņu un muguras smadzeņu asinsvadu slimības. M.: Medicīna, 1976. 284 lpp.
4. Boneti P.O., Lermans L.O., Lermans A. un citi. Endotēlija disfunkcija. Aterosklerozes riska marķieris // Arterioscler. Trombs. Vasc. Biol. 2003. sēj. 23. P. 168-175.
5. Buvaļcevs V.I. Endotēlija disfunkcija kā jauna koncepcija sirds un asinsvadu slimību profilaksei un ārstēšanai // International. medus. žurnāls 2001. Nr.3. P. 202-208.
6. Storožakovs G. I., Vereščagina G. S., Mališeva N. V. Endotēlija disfunkcija arteriālās hipertensijas gadījumā gados vecākiem pacientiem // Klīniskā gerontoloģija. 2003. Nr.1. 23.-28.lpp.
7. Espers R.J., Nordabijs R.A., Vilarino J.O. un citi. Endotēlija disfunkcija: visaptverošs novērtējums // Sirds un asinsvadu diabetoloģija. 2006. sēj. 5 (4). P. 1-18.
8. Mudau M., Genis A., Lochner A., ​​​​Strijdom H. Endotēlija disfunkcija: agrīna aterosklerozes prognoze // Cardiovasc. J. Afr. 2012. sēj. 23(4). 222-231 lpp.
9. Čabra N. Endotēlija disfunkcija ir aterosklerozes prognozētājs // Internet J. Med. Atjaunināt. 2009. sēj. 4 (1). 33-41 lpp.
10. Buvaļcevs V.I. Endotēlija vazodilatējošā funkcija un iespējamie veidi tās korekcija pacientiem arteriālā hipertensija. dis. ...Dr. med. Zinātnes: 14.00.06. M., 2003. 222 lpp.
11. Novikova N. A. Endotēlija disfunkcija ir jauns medikamentozās terapijas mērķis sirds un asinsvadu slimību ārstēšanā. Vrach. 2005. Nr.8. 51.-53.lpp.
12. Verma S., Bukenans M. R., Andersons T. Dž. Endotēlija funkcijas pārbaude kā asinsvadu slimību biomarķieris // Cirkulācija. 2003. sēj. 108. P. 2054-2059.
13. Landmesers U., Hornigs B., Drekslers H. Endotēlija funkcija. Kritisks aterosklerozes noteicējs? // Tirāža. 2004. sēj. 109 (II papildinājums). P. II27-II33.
14. Čazovs E.I., Kuharčuks V.V., Boicovs S.A. Aterosklerozes un koronāro sirds slimību ceļvedis. M.: Media Medica, 2007. 736 lpp.
15. Soboleva G. N., Rogoza A. N., Šumilina M. V., Buziašvili Ju. I., Karpovs Ju. A. Endotēlija disfunkcija arteriālās hipertensijas gadījumā: jaunās paaudzes β-blokatoru vazoprotektīva iedarbība // Ross. medus. žurnāls 2001. T. 9, Nr. 18. P. 754-758.
16. Vorobjova E. N., Šūmahers G. I., Horeva M. A., Osipova I. V. Endotēlija disfunkcija ir galvenā saikne aterosklerozes patoģenēzē // Ros. kardiols. žurnāls 2010. Nr.2. 84.-91.lpp.
17. Madhu S. V., Kants S., Srivastava S., Kants R., Sharma S. B., Bhadoria D. P. Lipēmija pēc ēšanas pacientiem ar traucētu glikozes līmeni tukšā dūšā, traucētu glikozes toleranci un cukura diabētu // Diabetes Res. Clin. Prakse. 2008. sēj. 80. P. 380-385.
18. Petriščovs N. N. Endotēlija disfunkcija. Cēloņi, mehānismi, farmakoloģiskā korekcija. Sanktpēterburga: Sanktpēterburgas Valsts medicīnas universitātes izdevniecība, 2003. 181 lpp.
19. Voronkovs A.V. Endotēlija disfunkcija un tās farmakoloģiskās korekcijas veidi. Diss. ...Dr. med. Zinātnes: 03.14.06. Volgograda, 2011. 237 lpp.
20. Gibons G. H., Dzau V. Dž. Jaunā asinsvadu remodelācijas koncepcija // N. Engl. J. Med. 1994. sēj. 330. P. 1431-1438.
21. Lind L., Granstam S. O., Millgård J. No endotēlija atkarīga vazodilatācija hipertensijas gadījumā: pārskats // Asinsspiediens. 2000. sēj. 9. P. 4-15.
22. Fēgana P. G., Tūks J. E., Gudings K. M., Tullets J. M., Maklīds K. M., Šors A. C. Kapilārais spiediens pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hipertensiju un antihipertensīvās terapijas ietekme // Hipertensija. 2003. sēj. 41(5). P. 1111-1117.
23. Parfenovs A. S. Sirds un asinsvadu slimību agrīna diagnostika, izmantojot aparatūras-programmatūras kompleksu “Angioscan-01” // Poliklīnika. 2012. Nr.2 (1). 70.-74.lpp.
24. Fonyakin A.V., Geraskina L.A. Statīni išēmiska insulta profilaksē un ārstēšanā // Klīniskās un eksperimentālās neiroloģijas žurnāli. 2014. Nr.1. 49.-55.lpp.
25. Huseins O., Šlēzingers S., Rozenblats M., Keidars S., Avirams M. Zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) samazināta jutība pret lipīdu peroksidāciju pēc fluvastatīna terapijas ir saistīta ar zāļu hipoholesterinēmisko iedarbību un tās saistīšanos ar ZBL // Ateroskleroze. 1997. sēj. 128(1). 11-18 lpp.
26. Drekslers H. Slāpekļa oksīds un koronārā endotēlija disfunkcija cilvēkiem // Cardiovasc. Res. 1999. sēj. 43. P. 572-579.
27. Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Inducējamā slāpekļa oksīda sintāze un ateroskleroze // Clin. Kardiols. 1998. sēj. 21. P. 473-476.
28. Kredžers M. A., Galahers S. J., Žirrds K. J., Koulmens S. M., Dzau V. Dž., Kuks Dž. P. L-arginīns uzlabo no endotēlija atkarīgo vazodilatāciju cilvēkiem ar hiperholesterinēmiju // J. Clin. Investēt. 1992. sēj. 90. P. 1242-1253.
29. Šilovs A. M. Trešās paaudzes kalcija kanālu blokatoru vieta metaboliskā sindroma kontinuumā // Grūts pacients. 2014. Nr.12 (4). 20.-25.lpp.
30. Berkels R., Eginks G., Marsens T. A., Bartels H., Roesen R., Klauss W. Nifedipīns palielina endotēlija slāpekļa oksīda biopieejamību ar antioksidantu mehānismu palīdzību // Hipertensija. 2001. V. 37. Nr. 2. P. 240-245.
31. Wu C. C., Yen M. H. Slāpekļa oksīda sintāze spontāni hipertensīvām žurkām / C.C. Wu // J. Biomed. Sci. 1997. sēj. 4 (5). 249-255 lpp.
32. Young R. H., Ding Y. A., Lee Y. M., Yen M. H. Cilazaprils maina no endotēlija atkarīgo vazodilatatora reakciju uz acetilholīnu mezenteriskajā artērijā no spontāni hipertensīvām žurkām // Am. J. Hipertenss. 1995. sēj. 8 (9). P. 928-933.
33. Parenti A., Filippi S., Amerīni S., Greindžers H. J., Fazzini A., Ledda F. Inozitola fosfāta metabolisms un slāpekļa oksīda sintāzes aktivitāte endotēlija šūnās ir iesaistīta nebivolola vazorelaksantajā aktivitātē // J. Pharmacol. Exp. Tur. 2000. sēj. 292(2). 698.-703. lpp.
34. Mērfijs M.P. Slāpekļa oksīds un šūnu nāve // ​​Biochim. Biophys. Acta. 1999. sēj. 1411. lpp. 401-414.
35. Perfilova V.N. Kardioprotektīvas īpašības strukturālie analogi GABA. Autora kopsavilkums. dis. ...Dr.Biol. Sci. Volgograda, 2009. 49 lpp.
36. Ishide T., Amer A., ​​Maher T. J., Ally A. Slāpekļa oksīds periaqueductal pelēkā krāsā modulē glutamaterģisko neirotransmisiju un sirds un asinsvadu reakcijas mehānisko un termisko stimulu laikā // Neurosci Res. 2005. sēj. 51(1). 93.-103.lpp.
37. Sabharwal A.K., maijs J.M. Alfa-lipoīnskābe un askorbāts novērš ZBL oksidāciju un oksidētāju stresu endotēlija šūnās // Mol. Šūna. Biochem. 2008. 309 (1-2). 125.-132.lpp.
38. Kamčatnovs P. R., Abusueva B. A., Kazakovs A. Yu. Alfa-lipoīnskābes lietošana nervu sistēmas slimībās // Nosaukts Neiroloģijas un psihiatrijas žurnāls. S. S. Korsakova. 2014. T. 114., Nr. 10. P. 131-135.
39. Karņejevs A. N., Solovjova E. Ju., Fedins A. I., Azizova O. A.α-lipoīnskābes preparātu izmantošana kā neiroprotektīva terapija hroniskas cerebrālās išēmijas gadījumā // Poliklīnikas ārsta rokasgrāmata. 2006. Nr.8. 76.-79.lpp.
40. Burcevs E. M., Savkovs V. S., Šprahs V. V., Burcevs M. E. 10 gadu pieredze Cavinton lietošanā cerebrovaskulāru traucējumu ārstēšanai // Neiroloģijas un psihiatrijas žurnāls nosaukts pēc. S. S. Korsakova. 1992. Nr.1. 56.-61.lpp.
41. Suslina Z. A., Tanashyan M. M., Ionova V. G., Kistenev B. A., Maksimova M. Yu., Sharypova T. N.. Cavinton, ārstējot pacientus ar išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem // Russian Medical Journal. 2002. Nr.25. P. 1170-1174.
42. Molnārs P., Erdo S. L. Vinpocetīns ir tikpat spēcīgs kā fenitoīns, lai bloķētu no sprieguma atkarīgos Na+ kanālus žurku garozas neironos // Eur. J. Pharmacol. 1995. sēj. 273(5). 303.-306. lpp.
43. Vaizova O.E. Asinsvadu endotēlija disfunkcijas farmakoloģiskā un ekstrakorporālā korekcija smadzeņu aterosklerozes gadījumā. dis. ...Dr. med. Zinātnes: 14.00.25. Tomska, 2006. 352 lpp.
44. Mačikao F., Muresanu D. F., Hundsbergers H., Pfligers M., Guekhts A. Actovegin darbības veida pleiotropā neiroprotektīvā un metaboliskā iedarbība // J Neurol Sci. 2012. gads; 322(1):222-227.
45. Elmlingers M. V., Krībels M., Zīglers D. Hemodializāta Actovegin neiroprotektīvā un antioksidatīvā iedarbība uz primārajiem žurku neironiem in vitro // Neuromolekulārā Med. 2011. gads; 13 (4): 266-274.
46. Astaškins E.I., Glezers M.G. un citi.Actovegin samazina skābekļa radikāļu līmeni pilnās asins paraugos pacientiem ar sirds mazspēju un nomāc transplantēto cilvēka SK-N-SH līnijas neironu nekrozes attīstību. Zinātņu akadēmijas ziņojumi. 2013: 448 (2); 232-235.
47. Fedorovičs A. A., Rogoza A. N., Kaniščeva E. M., Boicovs S. A. Mikrovaskulārā endotēlija funkcionālās aktivitātes dinamika akūtā farmakoloģiskā testa laikā ar narkotiku Actovegin // Consilium medicum. 2010. T. 12. Nr.2. P. 36-45.
48. Učkins I.G., Zudins A.M., Bagdasarjans A.G., Fedorovičs A.A. Apakšējo ekstremitāšu artēriju hronisku obliterējošu slimību farmakoterapijas ietekme uz mikrovaskulārās sistēmas stāvokli // Angioloģija un asinsvadu ķirurģija. 2014. T. 20, Nr.2. 27.-36.lpp.
49. Fedins A. I., Rumjanceva S. A. Cerebrovaskulāro traucējumu pamata intensīvās terapijas izvēlētie jautājumi. Metodiskie norādījumi. M.: Intermedica, 2002. 256 lpp.
50. Fedins A. I., Stariks E. P., Parfenovs A. S., Mironova O. P., Abdrahmanova E. K., Stariks E. V. Endotēlija disfunkcijas farmakoloģiskā korekcija aterosklerozes hroniskas smadzeņu išēmijas gadījumā // Neiroloģijas un psihiatrijas žurnāls nosaukts pēc. S. S. Korsakova. 2013. T. 113. Nr. 10. P. 45-48.

A. I. Fedins,
E. P. Starihs 1
M.V.Putilina, Medicīnas zinātņu doktors, profesors
E.V. Starihs,Medicīnas zinātņu doktors, profesors
O.P. Mironova, Medicīnas zinātņu kandidāts
K. R. Badaljans

Ir pierādīts, ka asinsvadu gultnes endotēlija šūnas, kas veic lokāli iedarbīgu mediatoru sintēzi, ir morfofunkcionāli orientētas uz orgānu asinsrites optimālu regulēšanu. Kopējā endotēlija masa cilvēkiem svārstās no 1600 līdz 1900 g, kas ir pat lielāka par aknu masu. Tā kā endotēlija šūnas asinīs un apkārtējos audos izdala lielu skaitu dažādu vielu, to kompleksu var uzskatīt par lielāko endokrīno sistēmu.

Arteriālās hipertensijas, aterosklerozes, cukura diabēta un to komplikāciju patoģenēzē un klīnikā par vienu no svarīgiem aspektiem uzskata endotēlija struktūras un darbības traucējumus. Šo slimību gadījumā tas parādās kā primārais mērķa orgāns, jo asinsvadu endotēlija oderējums ir iesaistīts asinsvadu tonusa regulēšanā, hemostāzē, imūnreakcijā, asins šūnu migrācijā asinsvadu sieniņā, iekaisuma faktoru un to inhibitoru sintēzē, un veic barjeras funkcijas.

Pašlaik endotēlija disfunkcija tiek saprasta kā nelīdzsvarotība starp mediatoriem, kas parasti nodrošina visu no endotēlija atkarīgo procesu optimālu norisi.

Endotēlija vazoaktīvo faktoru ražošanas, darbības un iznīcināšanas traucējumi tiek novēroti vienlaikus ar patoloģisku asinsvadu reaktivitāti, asinsvadu struktūras un augšanas izmaiņām, ko pavada asinsvadu slimības.

Endotēlija disfunkcijas (EDF) patoģenētiskā loma ir pierādīta vairākās visbiežāk sastopamajās slimībās un patoloģiski apstākļi: ateroskleroze, arteriālā hipertensija, plaušu hipertensija, sirds mazspēja, dilatācijas kardiomiopātija, aptaukošanās, hiperlipidēmija, cukura diabēts, hiperhomocisteinēmija. To veicina tādi modificējami sirds un asinsvadu slimību riska faktori kā smēķēšana, hipokinēzija, sāls slodze, dažādas intoksikācijas, ogļhidrātu, lipīdu, olbaltumvielu vielmaiņas traucējumi, infekcija u.c.

Ārsti parasti sastopas ar pacientiem, kuriem endotēlija disfunkcijas sekas jau ir kļuvušas par sirds un asinsvadu slimību simptomiem. Racionālai terapijai jābūt vērstai uz šo simptomu novēršanu ( klīniskās izpausmes endotēlija disfunkcija var ietvert vazospazmu un trombozi).

Endotēlija disfunkcijas ārstēšanas mērķis ir atjaunot asinsvadu paplašinātāja reakciju.

Zāles, kas var ietekmēt endotēlija funkciju, var iedalīt 4 galvenajās kategorijās:

1. aizvietojot dabiskās projicējošās endotēlija vielas (stabilie PGI2 analogi, nitrovazodilatatori, r-tPA);

2. endotēlija konstriktoru faktoru inhibitori vai antagonisti (angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti, TxA2 sintetāzes inhibitori un TxP2 receptoru antagonisti);

3. citoprotektīvas vielas: brīvo radikāļu iznīcinātāji superoksīda dismutāze un probukols, lazaroīds brīvo radikāļu ražošanas inhibitors;

4. lipīdu līmeni pazeminošas zāles.

AKE inhibitori.

Visplašāk ir pētīta AKE inhibitoru ietekme uz endotēlija funkciju. Endotēlija milzīgā nozīme sirds un asinsvadu slimību attīstībā izriet no tā, ka galvenā AKE daļa atrodas uz endotēlija šūnu membrānas. 90% no kopējā renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) tilpuma atrodas orgānos un audos (10% plazmā), tāpēc RAAS hiperaktivācija ir endotēlija disfunkcijas priekšnoteikums.

AKE līdzdalība asinsvadu tonusa regulēšanā tiek realizēta, sintezējot spēcīgu vazokonstriktoru angiotenzīnu II (AII), kas iedarbojas, stimulējot asinsvadu gludo muskuļu šūnu AT1 receptorus. Turklāt ATII stimulē endotelīna-1 izdalīšanos. Tajā pašā laikā tiek stimulēti oksidatīvā stresa procesi, tiek sintezēti daudzi augšanas faktori un mitogēni (bFGF - fibroblastu augšanas faktors, PDGF - trombocītu izcelsmes augšanas faktors, TGF-b1 - transformējošais augšanas faktors beta uc), ietekmējot kam mainās asinsvadu sieniņas struktūra.

Vēl viens mehānisms, kas vairāk saistīts ar pašu endotēlija disfunkciju, ir saistīts ar AKE īpašību paātrināt bradikinīna noārdīšanos. Bradikinīna sekundārie vēstneši ir NO, prostaglandīni, prostaciklīns, audu plazminogēna aktivators, endotēlija hiperpolarizējošais faktors. AKE aktivitātes palielināšanās, kas atrodas uz endotēlija šūnu virsmas, katalizē bradikinīna sadalīšanos ar tā relatīvā deficīta attīstību. Endotēlija šūnu bradikinīna B2 receptoru adekvātas stimulācijas trūkums izraisa endotēlija relaksācijas faktora (EGF) - NO sintēzes samazināšanos un asinsvadu gludo muskuļu šūnu tonusa palielināšanos.

AKE inhibitoru ietekmes uz endotēliju salīdzinājums ar citiem antihipertensīvie līdzekļi parāda, ka ar vienkāršu spiediena normalizēšanu nepietiek, lai atjaunotu endotēlija funkciju. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka AKE inhibitori var vājināt aterosklerozes procesu pat stabila asinsspiediena un lipīdu profila apstākļos. Vislabākos “panākumus” šajā virzienā gūst AKE inhibitori, kuriem ir vislielākā afinitāte pret audu (endotēlija) RAAS.

No zināmajiem AKE inhibitoriem kvinaprilātam (kvinaprila aktīvajam metabolītam) ir vislielākā afinitāte pret audu RAAS, kas pēc audu afinitātes ir 2 reizes augstāka nekā perindoprilātam, 3 reizes lielāka par ramiprilātu un 15 reizes augstāka par enalaprilātu. Kvinaprila pozitīvās ietekmes uz endotēlija disfunkciju mehānisms ir saistīts ne tikai ar tā modulējošo iedarbību uz bradikinīna metabolismu un B2 receptoru darbības uzlabošanos, bet arī ar šo zāļu spēju atjaunot muskarīna (M) endotēlija normālu aktivitāti. receptoriem, kas izraisa netiešu artēriju paplašināšanos, jo no receptoriem atkarīga EGF-NO sintēze. Tagad ir pierādījumi, ka kvinaprilam ir tieša modulējoša ietekme uz EGF-NO sintēzi.

Spēju uzlabot endotēlija funkciju pierāda arī citi AKE inhibitori, kuriem ir augsta afinitāte pret audu RAAS, jo īpaši perindoprils, ramiprils un retāk enalaprils.

Tādējādi AKE inhibitoru lietošana neitralizē vazokonstriktora efektu, novērš vai palēnina asinsvadu sieniņu un sirds remodelāciju. Manāmas morfofunkcionālas izmaiņas endotēlijā ir sagaidāmas pēc aptuveni 3-6 AKE inhibitoru lietošanas mēnešiem.

Lipīdu līmeni pazeminošas zāles.

Pašlaik vispopulārākā teorija ir tāda, ka aterosklerozi uzskata par reakciju uz asinsvadu sieniņu (galvenokārt endotēlija) bojājumu. Vissvarīgākais kaitīgais faktors ir hiperholesterinēmija.

Bagātākās lipoproteīnu (LP) daļiņas ir zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), kas satur aptuveni 70% plazmas holesterīna (CL).

Uz endotēlija virsmas ir specializēti receptori dažādām makromolekulām, jo ​​īpaši ZBL. Ir pierādīts, ka ar hiperholesterinēmiju mainās endotēlija struktūra: palielinās holesterīna saturs un holesterīna/fosfolipīdu attiecība endotēlija šūnu membrānā, kas izraisa endotēlija barjerfunkcijas traucējumus un tā palielināšanos. ZBL caurlaidība. Rezultāts ir pārmērīga ZBL infiltrācija. Izejot cauri endotēlijam, ZBL tiek oksidēts, un intimā iekļūst galvenokārt oksidētās ZBL formas, kurām ir kaitīga ietekme gan uz endotēlija, gan intimas strukturālajiem elementiem. ZBL modifikācijas (oksidācijas) rezultātā ar “savācēju receptoru” palīdzību asinsvadu sieniņās notiek masīva nekontrolēta holesterīna uzkrāšanās, veidojoties putu šūnām – monocītiem, kas iekļūst endotēlijā, uzkrājas subendotēlija telpā un iegūst. makrofāgu īpašības, kas uztver lipīdus. Ar to makrofāgu loma nebūt nav izsmelta. Tie izdala bioloģiski aktīvus savienojumus, tostarp ķemotaksīnus, mitogēnus un augšanas faktorus, kas stimulē gludo muskuļu šūnu un fibroblastu migrāciju no barotnes uz intimu, to proliferāciju, replikāciju un saistaudu sintēzi.

Ar peroksīdu modificētais ZBL ir visvairāk aterogēns. Tiem piemīt tieša citotoksiska iedarbība, izraisot endotēlija bojājumus, stimulē monocītu adhēziju uz tā virsmas, mijiedarbojas ar asinsreces faktoriem, aktivizējot tromboplastīna un plazminogēna aktivācijas inhibitora ekspresiju.

Ar peroksīdu modificētajam ZBL ir tieša nozīme endotēlija disfunkcijas attīstībā, kavējot endotēlija relaksācijas faktora - NO veidošanos un izraisot palielinātu endotelīna - potenciāla vazokonstriktora - ražošanu.

Agrīnās stadijās aterosklerozi attēlo tā sauktās lipīdu sloksnes, kas satur ar holesterīnu un tā esteriem bagātas putu šūnas. Pēc tam ap lipīdu uzkrāšanās zonu veidojas saistaudi un veidojas šķiedru aterosklerozes aplikums.

Saskaņā ar šobrīd pieņemto koncepciju koronārās aterosklerozes klīnisko un prognostisko nozīmi nosaka aterosklerozes plankumu attīstības stadija un morfoloģiskās īpatnības.

Agrīnās veidošanās stadijās tie satur lielu daudzumu lipīdu un tiem ir plāna saistaudu kapsula. Tās ir tā sauktās neaizsargātās jeb dzeltenās plāksnes. Dzelteno plāksnīšu plānā saistaudu membrāna var tikt bojāta gan hemodinamisko faktoru ietekmē (spiediena izmaiņas traukā, sienas saspiešana un stiepšanās), gan arī tāpēc, ka membrānas tuvumā atrodas makrofāgi un tuklo šūnas. ražo proteināzes, kas var iznīcināt aizsargājošo intersticiālo matricu. Dzelteno plāksnīšu saistaudu kapsulas erozija vai plīsums notiek plāksnes malā netālu no neskartā koronārās artērijas segmenta. Šķiedru kapsulas integritātes pārkāpums izraisa plāksnē esošo detrītu un lipīdu saskari ar trombocītiem un tūlītēju asins recekļa veidošanos. Vazoaktīvo vielu izdalīšanās ar trombocītiem var izraisīt koronāro artēriju spazmu. Tā rezultātā attīstās akūts koronārais sindroms - nestabila stenokardija vai maza fokusa miokarda infarkts (ar koronārās artērijas parietālo trombozi), liela fokusa miokarda infarkts (ar okluzīvu koronāro artēriju). Vēl viena aterosklerozes plāksnes plīsuma izpausme var būt pēkšņa nāve.

Vēlākos attīstības posmos šķiedru plāksnes ir blīvi, stingri veidojumi, kuriem ir spēcīga saistaudu kapsula un kas satur salīdzinoši maz lipīdu un daudz šķiedru audu - baltas plāksnes. Šādas plāksnes atrodas koncentriski, izraisa hemodinamiski nozīmīgu (75% vai vairāk) koronārās artērijas sašaurināšanos un tādējādi ir stabilas stenokardijas morfoloģiskais substrāts.

Baltas plāksnes blīvās šķiedrainās kapsulas plīsuma iespēja nav izslēgta, taču tā ir daudz mazāka nekā dzeltenās plāksnes plīsuma iespējamība.

Tā kā šobrīd akūtā koronārā sindroma ģenēzē tiek piešķirta neaizsargātām (dzeltenajām) plāksnēm, to veidošanās novēršana tiek uzskatīta par galveno lipīdu līmeni pazeminošās terapijas mērķi koronāro artēriju slimības primārajā un īpaši sekundārajā profilaksē. Statīnu terapija var stabilizēt aterosklerozes aplikumu, tas ir, stiprināt tās kapsulu un samazināt plīsuma iespējamību.

Pieredze ar dažādu lipīdu līmeni pazeminošu medikamentu lietošanu liecina, ka daudzos gadījumos pacientu ārstēšanas labvēlīgais efekts ir vērojams jau pirmajās nedēļās, kad par aterosklerozes bojājumu regresiju vairs netiek runāts. Lipīdu līmeni pazeminošo zāļu pozitīvā ietekme to lietošanas sākumposmā galvenokārt ir saistīta ar to, ka ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanās asinīs uzlabo endotēlija funkciju, samazina adhezīvo molekulu skaitu, asins koagulācijas sistēmas normalizēšana un hiperholesterinēmijas laikā nomāktā NO veidošanās atjaunošana.

Ar hiperholesterinēmiju tiek nomākta NO veidošanās un tiek izkropļota artēriju reakcija uz vazodilatatoru, piemēram, acetilholīna, darbību. Holesterīna līmeņa samazināšana asinīs ļauj atjaunot artēriju spēju paplašināties, ja tās tiek pakļautas bioloģiski aktīvām vielām. Vēl viens lipīdu līmeni pazeminošās terapijas labvēlīgās ietekmes iemesls ir skābekļa difūzijas uzlabošanās caur kapilāru sieniņu ar samazinātu holesterīna un ZBL līmeni.

Protams, pēc 1,5-2 mēnešu ārstēšanas ar lipīdu līmeni pazeminošām zālēm aterosklerozes plāksnes nevar samazināties. Stenokardijas funkcionālā klase galvenokārt ir atkarīga no artēriju spazmas tendences, no sākotnējā asinsvadu tonusa, ko galvenokārt nosaka gludo muskuļu šūnu piesātinājums ar skābekli. Saikne starp asins lipīdu koncentrāciju un asinsvadu sienas endotēlija piesātinājumu ar skābekli ir pierādīta vairākos pētījumos.

Hiperlipidēmijas klātbūtnē starp asinīm un trauka endotēlija apvalku tiek izveidota sava veida lipoproteīnu dinamiska barjera, kas, atrodoties asinsrites perifērijā, kalpo par šķērsli skābekļa ceļā no sarkanajām asins šūnām. uz asinsvadu endotēliju un tālāk. Ja šis skābekļa difūzijas šķērslis izrādīsies nozīmīgs, paaugstināsies asinsvadu tonuss un palielinās gatavība reģionālajai asinsvadu spazmai.

Īpaši svarīgs lipīdu līmeni pazeminošas terapijas rezultāts ir mirstības no sirds un asinsvadu slimībām un kopējās mirstības samazināšanās. Tas tika konstatēts daudzos fundamentālajos pētījumos par aterosklerozes un sirds išēmiskās slimības primāro un sekundāro profilaksi, kuros holesterīna līmeni pazeminoša terapija apmēram 5 gadus samazināja mirstību no sirds un asinsvadu slimībām par 30-42% un kopējo mirstību par 22- 30%..

Antioksidanti.

Ir daudz pierādījumu tam, ka brīvajiem radikāļiem, lipīdu peroksidācijai un oksidatīvām ZBL izmaiņām ir nozīme aterosklerozes procesa sākšanā. Oksidēts ZBL ir ļoti toksisks šūnām un var būt atbildīgs par endotēlija slāņa bojājumiem un gludo muskuļu šūnu nāvi.

Ar peroksīdu modificēts ZBL aizkavē veidošanos vai inaktivē NO. Ar hiperholesterinēmiju un attīstot aterosklerozi, kad palielinās superoksīda radikāļu veidošanās endotēlija šūnās un makrofāgos, tiek radīti apstākļi tiešai NO mijiedarbībai ar superoksīda radikāli, veidojoties peroksinitrātam (ONNN-), kam ir arī spēcīgs oksidācijas potenciāls. . Šajā gadījumā NO pārslēgšana uz peroksinitrāta veidošanos liedz tam iespēju parādīt endotēliju aizsargājošu efektu.

Saskaņā ar daudziem eksperimentāliem un klīniskiem pētījumiem ir atklāts, ka antioksidanti kavē ZBL modifikāciju, samazina to iekļūšanu artēriju sieniņā un tādējādi novērš aterosklerozes attīstību.

Lipīdu koncentrācijas samazināšanās asinīs nozīmē arī lipīdu peroksidācijas produktu samazināšanos, kam ir kaitīga ietekme uz endotēliju. Nav pārsteidzoši, ka holesterīna līmeni pazeminošu zāļu no HMC-CoA reduktāzes inhibitoru grupas un antioksidantu (probukola) kombinācijai ir izteiktāka endotēlija aizsargājoša iedarbība nekā šīm zālēm atsevišķi.

Ir pierādījumi, ka putu šūnu prekursori, makrofāgi, nefagocitē dabisku, neizmainītu ZBL, tie uzņem tikai modificētu ZBL, pēc tam pārvēršas putu šūnās. Tieši tiem, kas ir pakļauti ZBL peroksidācijai un kurus uztver makrofāgi, ir vadošā loma endotēlija disfunkcijas attīstībā un aterosklerozes progresēšanā.

Antioksidanti aizsargā ZBL no peroksidācijas un līdz ar to no intensīvas ZBL uzņemšanas makrofāgos, tādējādi samazinot putu šūnu veidošanos, endotēlija bojājumus un intimālo lipīdu infiltrācijas iespēju.

Brīvie peroksīda radikāļi inaktivē NO sintetāzi. Šis efekts ir pamatā pozitīva ietekme antioksidanti uz endotēlija tonusu un regulējošo funkciju.

Viens no pazīstamākajiem antioksidantiem ir E vitamīns – alfa-tokoferols. Ir veikti vairāki pētījumi, kas pierādīja, ka E vitamīns devā 400-800-1000 SV dienā (100 SV atbilst 100 mg tokoferola) samazina ZBL jutību pret oksidāciju un aizsargā pret endotēlija disfunkcijas attīstību. un aterosklerozes progresēšana - IHD.

Lielās devās (1 g dienā) askorbīnskābei, C vitamīnam, piemīt arī antioksidanta iedarbība, kas arī būtiski samazina ZBL jutību pret oksidēšanos.

Beta-karotīns, provitamīns A, līdzīgi iedarbojas uz ZBL, tāpēc beta-karotīns, tāpat kā C un E vitamīni, kavē ZBL oksidēšanos un to var uzskatīt par vienu no aterosklerozes profilakses līdzekļiem.

Vienlaicīga C un E vitamīnu ilgstoša lietošana profilakses nolūkos samazina nāves risku no koronāro artēriju slimības par 53%.

Īpaši jāizceļ probukola antioksidanta īpašības. Probukols ir vājš lipīdu līmeni pazeminošs līdzeklis. Probukola iedarbība nav saistīta ar lipīdu līmeņa pazemināšanos asinīs. Asinīs tas saistās ar lipoproteīniem, tostarp ZBL, aizsargājot tos no peroksīda modifikācijas un tādējādi izrādot antioksidantu iedarbību. Probukolu lieto 0,5 2 reizes dienā. Pēc 4-6 mēnešu ārstēšanas ir nepieciešams veikt pārtraukumu no tā lietošanas vairākus mēnešus.

Starp antioksidantiem izceļas labi pazīstamais preparāts Preductal (trimetazidīns, Servier, Francija). Preductal lietošana ir balstīta uz tā spēju samazināt brīvo radikāļu izraisītos šūnu bojājumus.

Tagad ir skaidrs, ka ateroskleroze ir process, kam raksturīgi fundamentālie modeļi, kas raksturīgi jebkuram iekaisumam: kaitīga faktora (oksidētā ZBL) iedarbība, šūnu infiltrācija, fagocitoze un saistaudu veidošanās.

Ir zināms, ka trimetazidīns ievērojami samazina malondialdehīda un diēna konjugātu veidošanos. Turklāt tas maksimāli novērš intracelulāro glutationa deficītu (dabisks intracelulārais brīvo radikāļu "iznīcinātājs") un palielina reducētā/oksidētā glutationa attiecību. Šie dati liecina, ka uz trimetazidīna fona šūnu oksidatīvās aktivitātes palielināšanās notiek mazākā mērā.

Trimetazidīna iedarbība ietekmē arī trombocītu agregāciju. Šis efekts ir saistīts ar arahidonskābes kaskādes inhibīciju un līdz ar to tromboksāna A2 ražošanas samazināšanos. Tas vēl vairāk izpaužas kā kolagēna izraisīta trombocītu agregācijas samazināšanās.

Ir arī pierādījumi, ka trimetazidīns novērš neitrofilu aktivāciju.

Hormonu aizstājterapija sievietēm (HAT).

HAT sievietēm pēc menopauzes pašlaik tiek uzskatīta par vienu no svarīgākajām jomām koronāro artēriju slimības un arteriālās hipertensijas profilaksē un ārstēšanā.

Pieejamie dati par estrogēnu vazoprotektīvo iedarbību liecina, ka estrogēnu ietekmē palielinās prostaciklīna sintēze, samazinās trombocītu, makrofāgu un leikocītu adhezīvās īpašības, holesterīna un ZBL saturs.

Saskaņā ar placebo kontrolēto HERZ pētījumu HAT paaugstina bazālo NO līmeni un tādējādi samazina asinsspiedienu.

Daudzsološi virzieni endotēlija disfunkcijas ārstēšanā.

Lielas cerības tiek liktas uz L-arginīna/NO/guanilāta ciklāzes sistēmas aktivizēšanu eksogēnu faktoru ietekmē. Kā aktivatorus var izmantot nitrozotiolu, nātrija nitroprusīdu, L-arginīnu, protoporfirīnu X, disulfīdu u.c.

Daudzsološa ir zāļu bosentāna, kas ir endotelīna receptoru blokators, lietošana.

Iepriecinoši rezultāti ir iegūti arī no rekombinanto gēnu eksperimentālajiem un klīniskajiem pētījumiem, kas kodē endotēlija augšanas faktoru VEGF un bFGF sintēzi. Vienreizēja šo gēnu DNS transendokardiāla injekcija pārziemošanas miokarda zonā vairākiem pacientiem ar koronāro artēriju slimību pēc 3-6 mēnešiem izraisīja ievērojamu perfūzijas un kreisā kambara izsviedes frakcijas palielināšanos, samazināja stenokardijas lēkmju biežumu. , un palielināta fiziskās slodzes tolerance. Ievērojams klīniskais efekts tika iegūts, šīs zāles ievadot išēmiskajos audos pacientiem ar apakšējo ekstremitāšu artēriju obliterējošu aterosklerozi.

No medikamentiem īpašu uzmanību ir pelnījis medikaments nebivolols (Nebilet, Berlin-Chemie, Vācija) - tas ir trešās paaudzes ļoti selektīvo beta blokatoru pārstāvis. Šim aģentam ir modulējoša iedarbība uz NO izdalīšanos no asinsvadu endotēlija, kam seko fizioloģiska vazodilatācija. Tas izraisa no endotēlija atkarīgu koronāro artēriju relaksāciju. Pirms un pēcslodzes, beigu diastoliskais spiediens kreisajā kambarī tiek maigi samazināts, un tiek novērsta sirds diastoliskā disfunkcija.

Endotēlija funkcijas normalizēšana vairākos gadījumos tiek panākta riska faktoru korekcijas un nemedikamentozās ārstēšanas metožu rezultātā (ķermeņa svara zudums sākotnējās aptaukošanās gadījumā, sāls slodze, smēķēšanas atmešana, pārmērīga alkohola lietošana, dažādu intoksikāciju likvidēšana, ieskaitot infekcijas izcelsmi, palielinātu fizisko aktivitāti, fizioterapeitiskās un balneoloģiskās procedūras utt.).

ZBL aferēzi izmanto, lai ārstētu pacientus ar homozigotu un heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju, kas ir rezistenta pret uztura terapiju un lipīdu līmeni pazeminošām zālēm. Metodes būtība ir apo-B saturošu zāļu ekstrakcija no asinīm, izmantojot ekstrakorporālu saistīšanu ar imūnsorbentiem vai dekstrāna celulozi. Uzreiz pēc šīs procedūras ZBL holesterīna līmenis pazeminās par 70-80%. Intervences efekts ir īslaicīgs, tāpēc ir nepieciešamas regulāras atkārtotas sesijas visa mūža garumā ar intervālu no 2 nedēļām līdz 1 mēnesim. Šīs ārstēšanas metodes sarežģītības un augsto izmaksu dēļ to var izmantot ļoti ierobežotam pacientu skaitam.

Tādējādi jau šobrīd pieejamais medikamentu un nemedikamentozās ārstēšanas metožu arsenāls ļauj efektīvi koriģēt vairāku slimību endotēlija disfunkciju.

Endotēlija disfunkcijas novērtēšana un korekcija mūsdienās ir jauns un perspektīvākais virziens kardioloģijas attīstībā.

Catad_theme Arteriālā hipertensija- raksti

Endotēlija disfunkcija kā jauna koncepcija sirds un asinsvadu slimību profilaksei un ārstēšanai

20. gadsimta beigas iezīmējās ne tikai ar arteriālās hipertensijas (AH) patoģenēzes fundamentālo koncepciju intensīvu attīstību, bet arī ar daudzu ideju kritisku pārskatīšanu par šīs slimības cēloņiem, attīstības mehānismiem un ārstēšanu.

Šobrīd hipertensija tiek uzskatīta par kompleksu neirohumorālo, hemodinamisko un vielmaiņas faktoru kompleksu, kura attiecības laika gaitā transformējas, kas nosaka ne tikai iespēju vienam un tam pašam pacientam pāriet no viena hipertensijas gaitas varianta uz citu, bet arī apzināta ideju vienkāršošana par monoterapeitisku pieeju un pat par vismaz divu zāles ar īpašu darbības mehānismu.

Peidžas tā sauktā “mozaīkas” teorija, kas atspoguļo iedibināto tradicionālo konceptuālo pieeju hipertensijas izpētē, kas balstīja hipertensiju uz konkrētiem asinsspiediena regulēšanas mehānismu pārkāpumiem, daļēji var būt arguments pret viena antihipertensīvs līdzeklis hipertensijas ārstēšanai. Tajā pašā laikā reti tiek ņemts vērā tik svarīgs fakts, ka tās stabilajā fāzē hipertensija rodas ar normālu vai pat samazinātu vairuma sistēmu, kas regulē asinsspiedienu, darbību.

Šobrīd nopietna uzmanība uzskatos par hipertensiju ir sākusi pievērsties vielmaiņas faktoriem, kuru skaits tomēr pieaug, uzkrājoties zināšanām un spējām. laboratorijas diagnostika(glikoze, lipoproteīni, C-reaktīvais proteīns, audu plazminogēna aktivators, insulīns, homocisteīns un citi).

Diennakts Asinsspiediena monitoringa iespējas, kuru maksimums klīniskajā praksē tika ieviests 80. gados, uzrādīja būtisku patoloģisku ieguldījumu 24 stundu asinsspiediena mainīguma un diennakts asinsspiediena ritma īpatnību, jo īpaši izteikta pirms rītausmas, patoloģiskai ietekmei. , augsti diennakts BP gradienti un nakts BP samazināšanās neesamība, kas lielā mērā bija saistīta ar asinsvadu tonusa svārstībām.

Taču līdz jaunā gadsimta sākumam bija skaidri izkristalizējies virziens, kas, no vienas puses, lielā mērā ietvēra fundamentālo izstrādņu uzkrāto pieredzi un koncentrēja klīnicistu uzmanību uz jaunu objektu - endotēliju - kā hipertensijas mērķa orgānu. , pirmie, kas nonāk saskarē ar bioloģiski aktīvām vielām un visvairāk agrīni bojāti hipertensijas gadījumā.

No otras puses, endotēlijs īsteno daudzas saites hipertensijas patoģenēzē, tieši piedaloties asinsspiediena paaugstināšanā.

Endotēlija loma sirds un asinsvadu patoloģijā

Cilvēka apziņai pazīstamajā formā endotēlijs ir orgāns, kas sver 1,5–1,8 kg (salīdzināms ar, piemēram, aknu svaru) vai nepārtraukts endotēlija šūnu monoslānis, kura garums ir 7 km, vai kas aizņem 1. futbola laukums vai seši tenisa korti. Bez šīm telpiskajām analoģijām būtu grūti iedomāties, ka plāna puscaurlaidīga membrāna, kas atdala asins plūsmu no kuģa dziļajām struktūrām, nepārtraukti ražo milzīgu daudzumu vissvarīgāko bioloģiski aktīvo vielu, tādējādi tā ir milzīgs parakrīns orgāns, kas izkliedēts visā pasaulē. visa cilvēka ķermeņa teritorija.

Asinsvadu endotēlija kā aktīva orgāna barjeras loma nosaka tā galveno lomu cilvēka organismā: homeostāzes uzturēšana, regulējot pretējo procesu līdzsvara stāvokli - a) asinsvadu tonuss (vazodilatācija/vazokonstrikcija); b) asinsvadu anatomiskā uzbūve (proliferācijas faktoru sintēze/inhibīcija); c) hemostāze (fibrinolīzes un trombocītu agregācijas faktoru sintēze un inhibīcija); d) lokāls iekaisums (pro- un pretiekaisuma faktoru veidošanās).

Jāņem vērā, ka katra no četrām endotēlija funkcijām, kas nosaka asinsvadu sieniņas trombogenitāti, iekaisuma izmaiņas, vazoreaktivitāti un aterosklerozes aplikuma stabilitāti, ir tieši vai netieši saistīta ar aterosklerozes, hipertensijas un tās attīstību un progresēšanu. komplikācijas. Patiešām, jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka plāksnes plīsumi, kas izraisa miokarda infarktu, ne vienmēr rodas koronārās artērijas maksimālās stenozes zonā; gluži pretēji, tās bieži rodas vietās ar nelielu sašaurināšanos - mazāk nekā 50% saskaņā ar angiogrāfiju. .

Tādējādi, pētot endotēlija lomu sirds un asinsvadu slimību (SAS) patoģenēzē, ir radusies izpratne, ka endotēlijs regulē ne tikai perifēro asins plūsmu, bet arī citas svarīgas funkcijas. Tāpēc endotēlija jēdziens kā mērķis patoloģisku procesu profilaksei un ārstēšanai, kas izraisa vai realizē CVD, ir kļuvis par vienojošu jēdzienu.

Izpratne par endotēlija daudzšķautņaino lomu kvalitatīvi jaunā līmenī atkal noved pie diezgan labi zināmas, bet aizmirstas formulas “cilvēka veselību nosaka viņa asinsvadu veselība”.

Faktiski līdz 20. gadsimta beigām, proti, 1998. gadā, pēc F. Murada, Roberta Furšgota un Luisa Ignaro Nobela prēmijas saņemšanas medicīnas jomā, izveidojās teorētiskais pamats jaunam fundamentālo un klīnisko pētījumu virzienam. hipertensijas un citu CVD jomā - endotēlija līdzdalības attīstība hipertensijas un citu CVD patoģenēzē, kā arī veidi, kā efektīvi koriģēt tā disfunkciju.

Tiek uzskatīts, ka medikamentoza vai nemedikamentoza iejaukšanās agrīnā stadijā (pirmsslimības vai slimības sākuma stadijā) var aizkavēt tās rašanos vai novērst progresēšanu un komplikācijas. Profilaktiskās kardioloģijas vadošā koncepcija balstās uz tā saukto kardiovaskulāro riska faktoru novērtēšanu un korekciju. Visus šādus faktorus vienojošais princips ir tāds, ka agrāk vai vēlāk tiešā vai netiešā veidā tie visi izraisa asinsvadu sieniņas un galvenokārt tās endotēlija slāņa bojājumus.

Līdz ar to var pieņemt, ka vienlaikus tie ir arī riska faktori endotēlija disfunkcijai (ED) kā agrākajai asinsvadu sieniņas bojājuma fāzei, jo īpaši aterosklerozei un hipertensijai.

DE, pirmkārt, ir nelīdzsvarotība starp vazodilatējošo, angioprotektīvo, antiproliferatīvo faktoru veidošanos, no vienas puses (NO, prostaciklīns, audu plazminogēna aktivators, C tipa natriurētiskais peptīds, endotēlija hiperpolarizējošais faktors) un vazokonstriktīviem, protrombotiskiem, proliferatīviem faktoriem, no otras puses ( endotelīns, superoksīda anjons, tromboksāns A2, audu plazminogēna aktivatora inhibitors). Tajā pašā laikā nav skaidrs to galīgās īstenošanas mehānisms.

Viena lieta ir acīmredzama – agri vai vēlu kardiovaskulārie riska faktori izjauc trauslo līdzsvaru starp endotēlija svarīgākajām funkcijām, kas galu galā izraisa aterosklerozes progresēšanu un kardiovaskulārus incidentus. Tāpēc viena no jaunajiem klīniskajiem virzieniem pamatā bija tēze par nepieciešamību koriģēt endotēlija disfunkciju (t.i., normalizēt endotēlija funkciju) kā antihipertensīvās terapijas atbilstības indikatoru. Antihipertensīvās terapijas mērķu evolūcija ir noteikta ne tikai nepieciešamībai normalizēt asinsspiediena līmeni, bet arī normalizēt endotēlija darbību. Faktiski tas nozīmē, ka asinsspiediena pazemināšanu, nekoriģējot endotēlija disfunkciju (ED), nevar uzskatīt par veiksmīgi atrisinātu klīnisku problēmu.

Šis secinājums ir būtisks arī tāpēc, ka galvenos aterosklerozes riska faktorus, piemēram, hiperholesterinēmiju, hipertensiju, cukura diabētu, smēķēšanu, hiperhomocisteinēmiju, pavada traucēta no endotēlija atkarīga vazodilatācija – gan koronārajā, gan perifērajā asinsritē. Un, lai gan katra no šiem faktoriem ieguldījums aterosklerozes attīstībā nav pilnībā noskaidrots, tas vēl nemaina valdošās idejas.

Starp endotēlija ražoto bioloģiski aktīvo vielu pārpilnību vissvarīgākais ir slāpekļa oksīds - NO. NO galvenās lomas atklāšana sirds un asinsvadu homeostāzē tika piešķirta Nobela prēmijai 1998. Mūsdienās tā ir visvairāk pētīta molekula, kas iesaistīta hipertensijas un CVD patoģenēzē kopumā. Pietiek tikai teikt, ka traucētās attiecības starp angiotenzīnu II un NO ir diezgan spējīgas noteikt hipertensijas attīstību.

Normāli funkcionējošu endotēliju raksturo nepārtraukta NO bazālā ražošana, izmantojot endotēlija NO sintetāzi (eNOS) no L-arginīna. Tas ir nepieciešams, lai uzturētu normālu bazālo asinsvadu tonusu. Tajā pašā laikā NO piemīt angioprotektīvas īpašības, nomācot asinsvadu gludo muskuļu un monocītu proliferāciju, tādējādi novēršot asinsvadu sieniņas patoloģisku pārstrukturēšanos (remodelāciju) un aterosklerozes progresēšanu.

NO piemīt antioksidanta iedarbība, kavē trombocītu agregāciju un adhēziju, endotēlija-leikocītu mijiedarbību un monocītu migrāciju. Tādējādi NO ir universāls galvenais angioprotektīvais faktors.

Hroniska CVD gadījumā, kā likums, samazinās NO sintēze. Tam ir daudz iemeslu. Rezumējot visu, ir acīmredzams, ka NO sintēzes samazināšanās parasti ir saistīta ar eNOS ekspresijas vai transkripcijas traucējumiem, ieskaitot metabolisko izcelsmi, L-arginīna rezervju pieejamības samazināšanos endotēlija NOS, paātrinātu NO metabolismu (ar palielinātu brīvo radikāļu veidošanās) vai to kombinācija.

Pateicoties NO ietekmes daudzpusībai, Dzau un Gibons spēja shematiski formulēt galvenās hroniskā NO deficīta klīniskās sekas asinsvadu endotēlijā, tādējādi, izmantojot koronārās sirds slimības modeli, parādot patiesās DE sekas un pievēršot uzmanību. ārkārtējo nozīmi tās korekcijas iespējami agrīnā stadijā.

No 1. shēmas izriet svarīgs secinājums: NO spēlē galveno angioprotektīvo lomu pat aterosklerozes agrīnās stadijās.

1. shēma. ENDOTĒLIĀLĀS DISFUNKCIJAS MEHĀNISMI
PRET SIRDS ASSUKULĀRĀM SLIMĪBĀM

Tādējādi ir pierādīts, ka NO samazina leikocītu adhēziju ar endotēliju, inhibē monocītu transendoteliālo migrāciju, uztur normālu lipoproteīnu un monocītu endotēlija caurlaidību un inhibē ZBL oksidēšanos subendotēlijā. NO spēj kavēt asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferāciju un migrāciju, kā arī to kolagēna sintēzi. NOS inhibitoru ievadīšana pēc asinsvadu balonu angioplastikas vai hiperholesterinēmijas apstākļos izraisīja intimas hiperplāziju, un, gluži pretēji, L-arginīna vai NO donoru lietošana samazināja inducētās hiperplāzijas smagumu.

NO piemīt antitrombotiskas īpašības, kavē trombocītu adhēziju, to aktivāciju un agregāciju, aktivizē audu plazminogēna aktivatoru. Ir jauni pierādījumi, ka NO ir svarīgs faktors, kas modulē trombozes reakciju uz plāksnes plīsumu.

Un, protams, NO ir spēcīgs vazodilatators, kas modulē asinsvadu tonusu, izraisot vazorelaksāciju netieši, paaugstinot cGMP līmeni, saglabājot bazālo asinsvadu tonusu un veicot vazodilatāciju, reaģējot uz dažādiem stimuliem – asins bīdes stresu, acetilholīnu, serotonīnu.

No NO atkarīga vazodilatācijas traucējumi un epikarda asinsvadu paradoksāla vazokonstrikcija iegūst īpašu klīnisku nozīmi miokarda išēmijas attīstībā garīga un fiziska stresa vai aukstuma stresa apstākļos. Un, ņemot vērā to, ka miokarda perfūziju regulē rezistīvās koronārās artērijas, kuru tonuss ir atkarīgs no koronārā endotēlija vazodilatācijas spējas, pat ja nav aterosklerozes plankumu, NO deficīts koronārajā endotēlijā var izraisīt miokarda išēmiju.

Endotēlija funkcijas novērtējums

NO sintēzes samazināšanās ir galvenais DE attīstības faktors. Tāpēc šķiet, ka nekas nevar būt vienkāršāks par NO mērīšanu kā endotēlija funkcijas marķieri. Tomēr molekulas nestabilitāte un īsais kalpošanas laiks krasi ierobežo šīs pieejas piemērošanu. Plazmā vai urīnā esošo NO stabilo metabolītu (nitrātu un nitrītu) izpēti klīnikā nevar regulāri izmantot, jo pacienta sagatavošanai pētījumam ir ārkārtīgi augstas prasības.

Turklāt, pētot tikai slāpekļa oksīda metabolītus, visticamāk, nebūs iespējams iegūt vērtīgu informāciju par nitrātus veidojošo sistēmu stāvokli. Tāpēc, ja nav iespējams vienlaicīgi pētīt NO sintetāžu aktivitāti, kā arī rūpīgi kontrolētu pacienta sagatavošanas procesu, visreālākais veids, kā novērtēt endotēlija stāvokli in vivo, ir pētīt no endotēlija atkarīgo brahiālās artērijas vazodilatāciju, izmantojot acetilholīna vai serotonīna infūziju, vai izmantojot vēnu okluzīvu pletizmogrāfiju, kā arī izmantojot jaunākās metodes - testus ar reaktīvo hiperēmiju un augstas izšķirtspējas ultraskaņas izmantošanu.

Papildus šīm metodēm par potenciāliem DE marķieriem tiek uzskatītas vairākas vielas, kuru veidošanās var atspoguļot endotēlija funkciju: audu plazminogēna aktivators un tā inhibitors, trombomodulīns, fon Vilebranta faktors.

Terapeitiskās stratēģijas

Savukārt, lai novērtētu DE kā endotēlija atkarīgās vazodilatācijas traucējumus samazinātas NO sintēzes dēļ, ir jāpārskata terapeitiskās stratēģijas, kas vērstas uz endotēliju, lai novērstu vai samazinātu asinsvadu sieniņas bojājumus.

Jau ir pierādīts, ka endotēlija funkcijas uzlabošanās notiek pirms strukturālo aterosklerotisko izmaiņu regresijas. Ietekme uz sliktiem ieradumiem – smēķēšanas atmešana – uzlabo endotēlija darbību. Trekni pārtikas produkti veicina endotēlija funkcijas pasliktināšanos šķietami veseliem indivīdiem. Antioksidantu (E, C vitamīns) lietošana palīdz koriģēt endotēlija darbību un kavē miega artērijas intima sabiezēšanu. Fiziskās aktivitātes uzlabo endotēlija stāvokli pat sirds mazspējas gadījumā.

Glikēmijas kontroles uzlabošana pacientiem ar cukura diabētu pati par sevi jau ir DE korekcijas faktors, un lipīdu profila normalizēšana pacientiem ar hiperholesterinēmiju noveda pie endotēlija funkcijas normalizēšanās, kas ievērojami samazināja akūtu kardiovaskulāru incidentu biežumu.

Tajā pašā laikā šāds “specifisks” efekts, kura mērķis ir uzlabot NO sintēzi pacientiem ar koronāro artēriju slimību vai hiperholesterinēmiju, piemēram, aizstājterapija ar L-arginīnu, NOS sintetāzes substrātu, arī noved pie DE korekcijas. Līdzīgi dati iegūti, lietojot svarīgāko NO sintetāzes kofaktoru – tetrahidrobiopterīnu – pacientiem ar hiperholesterinēmiju.

Lai samazinātu NO degradāciju, C vitamīna kā antioksidanta lietošana uzlaboja arī endotēlija funkciju pacientiem ar hiperholesterinēmiju, cukura diabētu, smēķēšanu, arteriālo hipertensiju un koronāro artēriju slimību. Šie dati liecina par reālu iespēju ietekmēt NO sintēzes sistēmu neatkarīgi no iemesliem, kas izraisīja tās trūkumu.

Šobrīd gandrīz visas narkotiku grupas tiek pārbaudītas attiecībā uz to aktivitāti saistībā ar NO sintēzes sistēmu. Netieša ietekme uz DE koronārās sirds slimības gadījumā jau ir pierādīta AKE inhibitoriem, kas uzlabo endotēlija darbību netieši, netieši palielinot sintēzi un samazinot NO degradāciju.

Pozitīvi rezultāti uz endotēliju tika iegūti arī kalcija antagonistu klīniskajos pētījumos, tomēr šīs iedarbības mehānisms nav skaidrs.

Acīmredzot par jaunu virzienu farmācijas attīstībā vajadzētu uzskatīt īpašas efektīvu zāļu klases izveidi, kas tieši regulē endotēlija NO sintēzi un tādējādi tieši uzlabo endotēlija darbību.

Nobeigumā vēlos vēlreiz uzsvērt, ka asinsvadu tonusa un sirds un asinsvadu remodelācijas traucējumi izraisa mērķorgānu bojājumus un hipertensijas komplikācijas. Kļūst acīmredzams, ka bioloģiski aktīvās vielas, kas regulē asinsvadu tonusu, vienlaikus modulē vairākus svarīgus šūnu procesus, piemēram, asinsvadu gludās muskulatūras proliferāciju un augšanu, mezanginālo struktūru augšanu un ārpusšūnu matricas stāvokli, tādējādi nosakot progresēšanas ātrumu. hipertensija un tās komplikācijas. Endotēlija disfunkcija kā agrākā asinsvadu bojājuma fāze ir saistīta galvenokārt ar NO sintēzes deficītu - svarīgāko asinsvadu tonusa regulētāju, bet vēl svarīgāku faktoru, no kura ir atkarīgas asinsvadu sieniņu strukturālās izmaiņas.

Tāpēc DE korekcijai hipertensijas un aterosklerozes gadījumā jābūt ikdienišķai un obligātai terapeitisko un profilaktisko programmu sastāvdaļai, kā arī stingram to efektivitātes novērtēšanas kritērijam.

Literatūra

1. Yu.V. Postnov. Primārās hipertensijas izcelsme: pieeja no bioenerģētikas viedokļa. Kardioloģija, 1998, N 12, 11.-48.lpp.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Endotnēlija šūnu obligātā loma artēriju gludo muskuļu relaksācijā ar acetilholīnu. Daba. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Asinsvadu endotēlija regulējošās funkcijas. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Endotelīna mRNS stimulēšana un sekrēcija žurku asinsvadu gludo muskuļu šūnās: jauna autokrīna funkcija. Šūnu regulēšana. 1990. gads; 1: 649-659.
5. Lušers T.F., Bārtons M. Endotēlija bioloģija. Clin. Cardiol, 1997; 10 (pielikums 11), II - 3-II-10.
6. Vona D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. un citi. Ramiprila ietekme uz plazmas fibrinolītisko līdzsvaru pacientiem ar akūtu priekšējo miokarda infarktu. Tirāža, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P., Tsao P.S. Vai NO ir endogēna antiaterogēna molekula? Arteriosklera. Trombs. 1994. gads; 14: 653-655.
8. Deiviss M.J., Tomass A.S. Plāksnīšu plaisāšana - akūta miokarda infarkta, pēkšņas išēmiskas nāves un krescendo stenokardijas cēlonis. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mehānismi, kas noved pie miokarda infarkta: ieskats asinsvadu bioloģijas pētījumos. Tirāža, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Koronārās plāksnes traucējumi. Tirāža, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Koronāro artēriju slimības angiogrāfiskā progresēšana un miokarda infarkta attīstība. J. Amers. Coll. Kardiols. 1988. gads; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Iepriekšēja koronārā stenoze pacientiem ar pirmo miokarda infarktu nav nepieciešama smaga. Eirop. Heart J 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M, Applegate RG et al. Vai koronārā angiogrāfija var paredzēt turpmākā miokarda infarkta vietu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu koronāro slimību? Tirāža 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Akūta miokarda infarkta vietas saistība ar vissmagāko koronāro artēriju stenozi iepriekšējās angiogrāfijas laikā. Amer. Dž. Kardiols. 1992. gads; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. No endotēlija iegūti relaksējošie un kontrakcijas faktori. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vāne JR. Anggard EE, Batting RM. Asinsvadu endotēlija regulējošās funkcijas. Jaunā angļu valoda J. Med. 1990. gads; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Asinsvadu endotēlijs: vazoaktīvie mediatori. Prog. Sirds un asinsvadu sistēma. Dis., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans NA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Asinsvadu funkcija hiperholesterinēmijas pacientu apakšdelmā, kas lieto lipīdu līmeni pazeminošus medikamentus. Lancets, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR, Ritter JM. Pavājināta endotēlija - atkarīga apakšdelma rezistences asinsvadu vazodilatācija hiperholesterinēmijas gadījumā. Lancets, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Slāpekļa oksīda loma no endotēlija atkarīgā vazodilatācijā hiperholesterinēmijas pacientiem, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Patoloģiska no endotēlija atkarīga asinsvadu relaksācija pacientiem ar esenciālu hipertensiju. Jaunā angļu valoda J. Med. 1990. gads; 323: 22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. un citi. Hipertensijas pacientiem ir traucēta epikarda koronāro artēriju reakcija uz acetilkliolīnu. Circ. Pētījums 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. No endotēlija atkarīga vazodilatācijas traucējumi pacientiem ar insulīnatkarīgu cukura diabētu. Tirāža, 1993; 88: 2510-2516.
24. Tings HH, Timini FK, Boles KS el al. C vitamīns uzlabo no enotēlija atkarīgo vazodilatīnu pacientiem ar insulīnneatkarīgu cukura diabētu. Dž.Klins. Izpētīt. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Ilgstoša cigarešu smēķēšana pasliktina no endotēlija neatkarīgu koronāro artēriju vazodilatatora funkciju. Tirāža, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarešu smēķēšana pastiprina apakšdelma rezistences asinsvadu endotēlija atdalīšanu pacientiem ar hiperholesterinēmiju. Oksidētā ZBL loma. Aprite. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A, Ornland T, Gerhard M et al. Hiperhomocisteinēmija cilvēkiem ir saistīta ar pavājinātu enaothcliurn atkarīgu vazodilatācijas funkciju. Tirāža, 1997: 95: 1119-1121.
28. Valence P., Coller J., Moncada S. Infekcijas no endotēlija atvasināta slāpekļa oksīda uz perifeial arteriolar tonusu cilvēkam. Lancete. 1989. gads; 2: 997-999.
29. Mayer V., Verners ER. Meklējot tetrahidrobioptkrīna funkciju slāpekļa oksīda biosintēzē. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcijas endotēlija disfunkcija koronāro mikrocirkulāciju hiperholesterinēmijas pacientiem ar L-arginīnu. Lancets, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hiperholesterinēmija palielina eiidotēlija superoksīda anjonu veidošanos. Dž.Klins. Investēt. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Paaugstināta asinsvadu oksidantu stresa fizioloģiskās sekas hiperholesterinēmijas un aterosklerozes gadījumā: Ietekme uz traucētu vazomozi. Amer. Dž. Kardiols. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endotēlijs un augšanas faktori hipertensijas asinsvadu remodelācijā. Hipertensija, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibons GH., Dzau VJ. Jaunā asinsvadu remodelēšanas koncepcija. Jaunā angļu valoda J Med. 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. No plaušu artērijas un vēnas endotēlija iegūtajam relaksējošajam faktoram piemīt farmakoloģiskās un ķīmiskās īpašības, kas ir identiskas slāpekļa oksīda radikāļa īpašībām. Circul. Pētījumi. 1987. gads; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Slāpekļa oksīda izdalīšanās veido endotēlija radītā relaksējošā faktora bioloģisko aktivitāti. Daba. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoksāla vazokonstrikcija, ko izraisa acetilholīns aterosklerozes koronārajās artērijās. Jaunā angļu valoda J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Estere CRJr, Marino EM, Hovards TE et al. Audu angiotenzīnu konvertējošā enzīma kritiskā loma, ko atklāj gēnu mērķauditorijas atlase pelēm. Dž.Klins. Investēt. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotenzīns, AKE inhibitori un vazomotora tonusa endotēlija kontrole. Pamatpētījums. Kardiols. 1993. gads; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Endotēlija funkcija, fibrinolīze un angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīcija. Clin. Kardioloģija. 1997. gads; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotenzīns II regulē plazminogēna aktivatora inhibitora-1 ekspresiju kultivētās endotēlija šūnās. Dž.Klins. Investēt. 1995. gads; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Plazmogēna aktivatora inhibitora stimulēšana in vivo ar angiotenzīna II infūziju. Aprite. 1993. gads; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotenzīns II stimulē NADH un NADH oksidāzes aktivitāti kultivētās asinsvadu gludās muskulatūras šūnās. Circ. Res. 1994. gads; 74: 1141-1148.
44. Grīndlings KK, Aleksandrs RW. Oksidatīvais stress un sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi. Aprite. 1997. gads; 96: 3264-3265.
45. Hamsons ĢD. Endotēlija funkcija un oksidējošais stress. Clin. Kardiols. 1997. gads; 20 (SII): II-11-II-17.
46. Kubes P, Suzuki M, Greindžers DN. Slāpekļa oksīds: endogēns leikocītu adhēzijas modulators. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV., 1991; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Slāpekļa oksīds: Dabā sastopams leikocītu inhibitors Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Slāpekļa oksīds modulē monocītu chemoattractant proteīna I ekspresiju kultivētās cilvēka endotēlija šūnās. Circ. Res. 1995. gads; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Slāpekļa oksīds regulē monocītu ķīmijtaktisko proteīnu-1. Aprite. 1997. gads; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Zema blīvuma lipoproteīnu oksidācijas inhibīcija ar slāpekļa oksīdu: iespējamā loma ateroģenēzē. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P, Greindžers, DN. Slāpekļa oksīds modulē mikrovaskulāro caurlaidību. Amer. J. Physiol. 1992. gads; 262:H611-H615.
52. Ostina MA. Plazmas triglicerīds un koronārā sirds slimība. Artcroscler. Trombs. 1991. gads; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Slāpekļa oksīda atgriezeniskums kavē kultivēto asinsvadu gludo muskuļu šūnu migrāciju. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Gludo muskuļu šūnu augšanas kavēšana ar slāpekļa oksīdu un cAMP atkarīgās proteīnkināzes aktivizēšana ar cGMP. Amer. J. Physiol. 1994. gads; 267:C1405-1413.
55. Kolpakovs V, Gordons D, Kuļiks, TJ. Slāpekļa oksīdu veidojošie savienojumi inhibē kopējo proteīnu un kolgēna sintēzi kultivētās asinsvadu gludās šūnās. Circul. Res. 1995. gads; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginīns kavē balona katetra izraisītu intimas hiperplāziju. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. gads; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Hroniska slāpekļa oksīda ražošanas kavēšana paātrina neointimas veidošanos un pasliktina endotēlija funkciju hiperholesterinēmiskiem trušiem. Arteriosklera trombs. 1994. gads; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginīns uzlabo no endotēlija atkarīgo vazorelaksāciju un samazina intimas hiperplāziju pēc balonu angioplastikas. Arteriosklera. Trombs. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Slāpekļa oksīds darbojas kā trombocītu adhēzijas inhibitors plūsmas apstākļos. Tirāža, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. No endotēlija atkarīga trombocītu agregācijas inhibīcija. Brit. J. Pharmacol. 1986. gads; 88: 411-415.
61. Štamlers JS. Redokssignalizācija: nitrozilēšana un ar to saistītās mērķa mijiedarbības ar slāpekļa oksīdu. Šūna, 1994; 74: 931-938.
62. Šahas PK. Jauni ieskati akūtu koronāro simptomu patoģenēzē un profilaksē. Amer. Dž. Kardiols. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. No endotēlija atkarīgā relaksācija žurkas aortā var būt saistīta ar ciklisku ĢMO iegūto olbaltumvielu fosforviāciju Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Slāpekļa oksīds ir atbildīgs par no plūsmas atkarīgu cilvēka perifēro cauruļvadu artēriju paplašināšanos in vivo. Tirāža, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoksāla vazokonstrikcija, ko izraisa acetilholīns atliosklerozes koronārajās artērijās. Jaunā angļu valoda J.Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Nav funkcionālas 5-hidroksitriptainīna receptoru iesaistes slāpekļa oksīda atkarīgā dilatācijā, ko izraisa serotonīns cilvēka apakšdelma asinsvadu gultnē. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994. gads; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. No endotēlija atkarīgo vazodilatāciju loma koronāro artēriju slimības išēmiskajās izpausmēs. Tirāža, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Pierādījumi par traucētu no endotēlija atkarīgu koronāro vazodilatāciju pacientiem ar stenokardiju un normālu koronāro angiogrīnu. Jaunā angļu valoda J.Mod. 1993. gads; 328:1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Koronāro asinsvadu pretestības mikrovaskulārais sadalījums kreisā kambara sitienā. Amer. J. Physiol. 1986. gads; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. No endotēlija atkarīgā koronāro rezistences asinsvadu vazodilatācijas traucējumi ir saistīti ar slodzes izraisītu miokarda išēmiju. Aprite. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Uzticams endotēlija šūnu disfunkcijas marķieris: vai tas pastāv? Brit. J. Hematols. 1995. gads; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Funkcionālie uzlabojumi notiek pirms aterosklerozes strukturālās regresijas. Tirāža, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Agrīna endotēlija disfunkcija paredz ottransplantācijas koronāro artēriju slimības attīstību 1 gadu pēc transplantācijas. Tirāža 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Cigarešu smēķēšana ir saistīta ar devas atkarīgu un potenciāli atgriezenisku endotēlija atkarīgās dilatācijas traucējumiem veseliem jauniem pieaugušajiem. Tirāža, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Viena augsta tauku satura maltītes ietekme uz endotēlija kustību veseliem indivīdiem. Amer. Dž. Kardiols. 1997. gads; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Papildu antioksidantu vitamīnu uzņemšanas ietekme uz miega artēriju sienas intima-media biezumu kontrolētā holesterīna līmeņa pazemināšanas klīniskajā pētījumā. Tirāža, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Askorbīnskābe novērš endotēlija vazomotoru disfunkciju pacientiem ar koronāro artēriju slimību. Tirāža 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Fiziskā apmācība uzlabo endotēlija funkciju pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. Tirāža, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Agrīnu aterosklerozi aizkavē uzlabota ilgtermiņa glikozes līmeņa kontrole pacientiem ar IDDM. Diabēts, 1996; 45: 1253-1258.
80. Skandināvijas Simvastatin Sunnval Study Investigators. Randomiseci pētījums par holesterīna līmeņa pazemināšanos 4444 pacientiem ar koronāro sirds slimību: Skandināvijas sinivastatīna izdzīvošanas pētījums (4S). Lancets, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotēlija disfunkcijas koronāro mikrocirkulāciju hiperholesterinēmijas pacientiem ar L-arginīnu. Lancets, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginīns uzlabo no endotēlija atkarīgo vazodilatāciju cilvēkiem ar hiperholsterolīnu. Dž.Klins. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. No endoklija atkarīgās vazodilatācijas atjaunošana pēc tetrahidrobiopterīna izraisīta reperlīzijas traumas. Tirāža, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA u.c. C vitamīns uzlabo no endotēlija atkarīgo vazodilatāciju cilvēkiem ar hiperholesterinēmiju apakšdelma asinsvados. Tirāža, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. C vitamīns uzlabo no endotēlija atkarīgo vazodilatāciju pacientiem ar insulīnneatkarīgu cukura diabētu. Dž.Klins. Investēt. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioksidants C vitamīns uzlabo endotēlija disfunkciju hroniskiem smēķētājiem. Tirāža, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. C vitamīns uzlabo epikarda koronāro artēriju endotēlija ctysfubction hipertensijas pacientiem. Tirāža, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīcija ar kvinaprilu uzlabo endotēlija vazomotoru distunciju pacientiem ar koronāro artēriju slimību, liecina pētījums TREND. Tirāža, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harisonas ĢD. Endotēlija disfunkcijas maiņa ar AKE inhibitoriem. Jauna TENDENCE? Circulation, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Nikardipīna un nifedipīna antiaterosklerotiskā iedarbība trušiem, kas baroti ar holesterīnu. Arterioskleroze 1985: 5: 250-255.
91. Berks VS, Aleksandrs RW. Asinsvadu sieniņu bioloģija hipertensijā. In: Renner RM, ed. Nieres. Filadelfija: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotenzīns II stimulē ekstracelulārās matricas proteīnu sintīciju, indukējot augšanas faktoru B transformāciju žurku glomerulārajās mezangiālajās šūnās. Dž.Klins. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Vai arteriālais spiediens ir vienīgais faktors, kas ir atbildīgs par hipertensīvu sirds hipertropiju? Amer. Dž. Kardiols. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Pārskats par hemoinamiskajiem faktoriem, kas saistīti ar kreisā kambara hipertrofiju. J. Mol. Šūna. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolols vazodilatēja cilvēka apakšdelma asinsvadus, pierādījumi par L-arginīna/NO atkarīgu makkahanismu. J. Pharmacol. Pieredzējis. Tur. 1995, septembris; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Trešās paaudzes beta blokatori inhibē endotēlija-I atbrīvošanās mRNS veidošanos un cilvēka koronāro gludo muskuļu un endotēlija šūnu proliferāciju. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, novembris: 36 (5. pielikums): S401-403.

Astoņdesmito gadu sākumā Furchgott un Zawadzki atklāja, ka acetilholīns nodrošina vazodilatāciju tikai tad, ja endotēlijs ir neskarts. Kopš tā laika zināšanu līmenis par endotēlija funkciju un patofizioloģiju ir palielinājies eksponenciāli.

Šodien mēs zinām, ka endotēlijs veic galveno funkciju asinsvadu tonusa regulēšanā, asinsvadu augšanā, leikocītu adhēzijas procesos un profibrinolītiskās un protrombogēnās aktivitātes līdzsvarā. Šeit noteicošā loma ir endotēlijā ražotajam slāpekļa oksīdam (NO). Slāpekļa oksīds veic svarīgu funkciju koronārās asinsrites regulēšanā, proti, paplašina vai sašaurina asinsvadu lūmenu atbilstoši nepieciešamībai. Asins plūsmas palielināšanās, piemēram, fizisko aktivitāšu laikā, pateicoties plūstošo asiņu bīdes spēkiem, izraisa endotēlija mehānisku kairinājumu. Šis mehāniskais kairinājums stimulē NO sintēzi, kas, atstājot lūmenu, izraisa asinsvadu muskuļu relaksāciju un tādējādi darbojas kā vazodilatators. Citi faktori, piemēram, acetilholīns, kas arī ietekmē NO sintēzi caur specifiskiem receptoriem, vienlaikus spēj izraisīt vazokonstrikciju tieši caur gludo muskuļu šūnu kontrakcijām (1. att.). Ja endotēlija funkcija ir normāla, tad acetilholīna vazodilatējošā iedarbība pārsniedz. Kad endotēlijs ir bojāts, līdzsvars tiek izjaukts pret vazokonstrikciju. Šī nelīdzsvarotība starp vazodilatāciju un vazokonstrikciju raksturo stāvokli, ko sauc par endotēlija disfunkciju. Praksē tas nozīmē: intrakoronāra acetilholīna ievadīšana ar veselīgu endotēliju un tā normālu darbību izraisa koronāro artēriju paplašināšanos. Un ar arteriosklerozes attīstību vai koronāro riska faktoru klātbūtnē tiek novērota paradoksāla vazokonstrikcija.

Endotēlija disfunkcijas cēloņi

Endotēlija neaizsargātais stāvoklis, kas kā vienšūnas iekšējais slānis no iekšpuses pārklāj asinsvadu sienas, padara to neaizsargātu pret dažādām ietekmēm un zināmiem kardiovaskulāriem riska faktoriem. Piemēram, ar hiperholesterinēmiju zema blīvuma lipoproteīnu holesterīns uzkrājas uz asinsvadu sieniņām. Zema blīvuma lipoproteīnu holesterīns tiek oksidēts, atbrīvojot skābekļa radikāļus, kas atkal piesaista monocītus. Tie var iekļūt asinsvadu sieniņās un mijiedarboties ar oksidētiem zema blīvuma lipoproteīniem un uzlabot skābekļa radikāļu izdalīšanos. Tādējādi endotēlijs tiek pakļauts oksidatīvajam stresam. Oksidatīvais stress attiecas uz pastiprinātu NO sadalīšanos skābekļa radikāļu ietekmē, kas noved pie novājinātas vazodilatācijas. Attiecīgi pacientiem ar hiperholesterinēmiju pēc stimulācijas ar acetilholīnu ir paradoksāla vazokonstrikcija.

Arteriālā hipertensija maina arī endotēlija morfoloģiju un funkciju. Salīdzinot ar pacientiem ar normāls spiediensšajos gadījumos attīstās pastiprināta trombocītu un monocītu mijiedarbība ar endotēlija šūnām, un augsts asinsspiediens asinis arī veicina oksidatīvo stresu uz asinsvadu sieniņām, kā rezultātā samazinās no endotēlija atkarīgā vazodilatācija. Ar vecumu endotēlija NO sintēze samazinās un līdz ar to attīstās paaugstināta endotēlija reaktivitāte pret vazokonstriktoriem. Smēķēšana ir būtiski kaitīgs faktors endotēlija funkcijai. Pēc nikotīna lietošanas cirkulējošās endotēlija šūnas perifērajās asinīs dubultojas, un tas liecina par pastiprinātu šūnu ciklu un endotēlija deskvamāciju (“squamation”). Jau jaunībā smēķējošie cilvēki ir palielināta endotēlija ievainojamība un tendence uz palielinātu endotēlija disfunkciju atbilstoši vecumam un patērētā nikotīna daudzumam.

Cilvēkiem, kas cieš no cukura diabēta, bieži ir ārkārtīgi paātrinātas arteriosklerozes izmaiņas. Endotēlija disfunkcija, ko izraisa hroniski paaugstināts cukura līmenis asinīs, tiek apspriests kā tās cēlonis. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka paaugstināta glikozes koncentrācija izraisa paradoksālu vazokonstrikciju, reaģējot uz acetilholīna ievadīšanu. Acīmredzot cēloņsakarību šeit spēlē ne tik daudz NO metabolisma pārkāpums, bet gan pastiprināta vazokonstriktoru prostaglandīnu veidošanās, kas neitralizē NO pārraidīto vazodilatāciju. Līdzās klasiskajiem asinsvadu aterosklerozes izmaiņu riska faktoriem endotēlija disfunkcijas attīstību ar samazinātu NO sintēzes aktivitāti var ietekmēt arī fiziskās mobilitātes trūkums.

Terapeitiskās stratēģijas endotēlija disfunkcijas ārstēšanai

Endotēlija disfunkcijas terapijas mērķis ir novērst paradoksālu vazokonstrikciju un, palielinot NO pieejamību asinsvadu sieniņās, radīt aizsargājošu vidi pret aterosklerotiskām izmaiņām. Efektīvas terapijas galvenie mērķi ir kardiovaskulāro riska faktoru likvidēšana un endogēnā NO pieejamības uzlabošana, stimulējot NO sintetāzi vai kavējot NO sadalīšanos (1. tabula).

Endotēlija disfunkcijas ārstēšanas metodes bez medikamentiem ietver: diētas terapiju, kuras mērķis ir samazināt holesterīna līmeni serumā, sistemātisku izmantot stresu un cigarešu un alkohola lietošanas pārtraukšana. Tiek uzskatīts, ka antioksidantu, piemēram, vitamīnu E un C lietošana var uzlabot situāciju ar endotēlija disfunkciju.Tādējādi Levine GE et al. (1996) parādīja, ka pēc 2 g C vitamīna perorālas ievadīšanas pacientiem ar koronāro artēriju slimību reaktīvās hiperēmijas laikā tika novērots ievērojams īslaicīgs uzlabojums endotēlija atkarīgā Arteria brachialis vazodilatācijā. Turklāt autori apsprieda skābekļa radikāļu uztveršanu ar C vitamīnu un tādējādi labāku NO pieejamību kā darbības mehānismu. Pēc dažu autoru domām, ir arī pierādījumi par kalcija kanālu blokatoru un estrogēnu aizstājterapijas lietošanu saistībā ar pozitīvo ietekmi uz endotēlija disfunkciju. Tomēr pagaidām nav izdevies sīkāk izskaidrot darbības mehānismu. Terapeitiskajai iedarbībai uz koronāro tonusu jau sen tiek izmantoti nitrāti, kas neatkarīgi no endotēlija funkcionālā stāvokļa spēj izdalīt NO uz asinsvadu sieniņām (1. att.). Bet, lai gan nitrāti, pateicoties stenozes asinsvadu segmentu paplašināšanai un to hemodinamiskajai iedarbībai, noteikti ir efektīvi miokarda išēmijas mazināšanā, tie ilgstoši neuzlabo koronāro asinsvadu gultnes endotēlija mediēto asinsvadu regulējumu. Kā konstatēja Harisons DG un Batess JN (1999), uz pieprasījumu orientēto asinsvadu tonusa izmaiņu ritmiskumu, ko kontrolē endogēnais NO, nevar stimulēt eksogēni ievadīts NO. Ja skatāmies no endotēlija disfunkcijas cēloņa ietekmēšanas viedokļa, tad uzlabojumus varētu panākt, samazinot paaugstinātu holesterīna līmeni un tam atbilstošo oksidatīvo stresu asinsvadu sieniņās. Un patiesībā jau ir pierādīts, ka pēc 6 mēnešu terapijas ar cilvēka gonadotropīna hormona koenzīma A reduktāzes inhibitoriem bija iespējams panākt koronāro artēriju vazomotorās atbildes uzlabošanos (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. et al. (1994)). Gould KL et al. (1994) parādīja, ka ļoti straujš kritums holesterīna līmenis pēc 6 nedēļām izraisīja funkcionālu miokarda perfūzijas uzlabošanos stresa apstākļos.

Reninangiotenzīna sistēmas (RAS) loma saistībā ar endotēlija disfunkciju galvenokārt ir balstīta uz angiotenzīna II vazokonstriktora efektivitāti. Viens no pirmajiem pētījumiem, kas parādīja endotēlija disfunkcijas uzlabošanos, lietojot AKE inhibitoru kvinaprilu, bija TREND pētījums (pabeigts 1996. gadā). Pēc 6 mēnešus ilgas kvinaprila terapijas šajā pētījumā tika novērots ievērojams paradoksālās acetilholīna izraisītās epikarda vazokonstrikcijas uzlabojums. koronārie asinsvadi salīdzinot ar pacientiem placebo grupā. Ir vilinoši uzskaitīt šo rezultātu angiotenzīna II veidošanās samazināšanās dēļ. Kā papildu ieguvums ir samazināta vazodilatējošā bradikinīna noārdīšanās, ko izraisa angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīcija, var būt nozīmīga loma endotēlija mediētās vazodilatācijas uzlabošanā AKE inhibitoru terapijas laikā. Tagad ir pabeigts vēl viens pētījums (Quo Vadis (1998)), kas parādīja, ka pacientiem ar koronāro artēriju slimību pēc koronāro artēriju šuntēšanas, kuri tika ārstēti ar AKE inhibitoru kvinaprilu, išēmiskas komplikācijas attīstījās daudz retāk nekā pacientiem, kuri nesaņēma šādu ārstēšanu. Cik lielā mērā endotēlija disfunkcijas uzlabošanās ar cilvēka gonadotropīna hormona koenzīma A reduktāzes inhibitoriem un AKE inhibitoriem ir parādība vai šo divu vielu klašu lietošana? pozitīva ietekme spēlē cēloņsakarību, palielinot paredzamo dzīves ilgumu pacientiem ar koronārā slimība sirds (pētījumi 4S, SOLVD, SAVE, CONSENSUS II). Pašlaik šie jautājumi paliek atklāti.

Endotēlija disfunkcijas praktiskā nozīme ir izpratne par nelīdzsvarotību starp vazoprotektīviem faktoriem un asinsvadu bojājumu faktoriem. Endotēlija bojājumu diagnostiku, pamatojoties uz paradoksālu vazokonstrikciju, piemēram, ar acetilholīna ievadīšanu, var veikt pat pirms makroskopiski redzamu asinsvadu bojājumu parādīšanās. Pateicoties tam, ir iespējams, īpaši riska grupas pacientiem, piemēram, ar ģimenes hiperholesterinēmiju vai arteriālo hipertensiju, samazinot riska faktorus un specifiskus farmakoloģiskos efektus (cilvēka ganadotropīna hormona koenzīma A reduktāzes inhibitori, AKE inhibitori, antioksidanti, holesterīna sintēzes inhibitori, utt. .) pārvarēt endotēlija disfunkciju vai vismaz to samazināt un var pat uzlabot šādu pacientu prognozi.