Citokīni un iekaisums. Iekaisuma un pretiekaisuma citokīni Pro-iekaisuma citokīnu sistēmiskā iedarbība ietver

11.09.2023

Ievads

Galvenā informācija

Citokīnu klasifikācija

Citokīnu receptori

Citokīni un imūnās atbildes regulēšana

Secinājums

Literatūra

Ievads

Citokīni ir viena no svarīgākajām imūnsistēmas daļām. Imūnsistēmai ir nepieciešama brīdinājuma sistēma no ķermeņa šūnām, piemēram, sauciens pēc palīdzības. Šī, iespējams, ir labākā citokīnu definīcija. Kad šūnu bojā vai uzbrūk patogēns organisms, makrofāgi un bojātās šūnas atbrīvo citokīnus. Tie ietver tādus faktorus kā interleikīns, interferons un audzēja nekrozes faktors-alfa. Pēdējais arī pierāda, ka audzēja audu iznīcināšanu kontrolē imūnsistēma. Kad tiek atbrīvoti citokīni, tie piesaista specifiskas imūnās šūnas, piemēram, baltās asins šūnas un T un B šūnas.

Citokīni arī norāda uz konkrētu mērķi, kas šīm šūnām ir jāizpilda. Citokīni un antivielas ir pilnīgi atšķirīgas, jo antivielas ir tās, kas ir saistītas ar antigēniem, un tās ļauj imūnsistēmai identificēt svešus organismus. Tādējādi var izdarīt analoģiju: citokīni ir galvenais trauksmes signāls iebrucējiem, un antivielas ir izlūki. Citokīnu analīzes procesu sauc par citokīnu noteikšanu.

Galvenā informācija

Citokīni (citokīni) [grieķu val. kytos - trauks, šeit - šūna un kineo - kustina, iedrošina] - liela un daudzveidīga maza izmēra (molekulārā masa no 8 līdz 80 kDa) proteīna rakstura mediatoru grupa - starpšūnu molekulas (“komunikācijas proteīni”). signāla pārraide galvenokārt imūnsistēmā.

Citokīni ietver audzēja nekrozes faktoru, interferonus, vairākus interleikīnus utt. Citokīnus, ko sintezē limfocīti un kuri ir proliferācijas un diferenciācijas regulatori, jo īpaši hematopoētiskās šūnas un imūnsistēmas šūnas, sauc par limfokīniem.

Visām imūnsistēmas šūnām ir specifiskas funkcijas un tās darbojas skaidri saskaņotā mijiedarbībā, ko nodrošina īpašas bioloģiski aktīvas vielas - citokīni - imūnreakciju regulatori. Citokīni ir specifiski proteīni, ar kuru palīdzību dažādas imūnsistēmas šūnas var apmainīties ar informāciju savā starpā un koordinēt darbības.

Citokīnu kopums un daudzumi, kas iedarbojas uz šūnu virsmas receptoriem — “citokīnu vide” — atspoguļo mijiedarbīgu un bieži mainīgu signālu matricu. Šie signāli ir sarežģīti, jo ir daudz dažādu citokīnu receptoru un tāpēc, ka katrs citokīns var aktivizēt vai nomākt vairākus procesus, tostarp savu sintēzi un citu citokīnu sintēzi, kā arī citokīnu receptoru veidošanos un parādīšanos uz šūnas virsmas.

Starpšūnu signalizācija imūnsistēmā tiek veikta ar tiešu kontakta mijiedarbību starp šūnām vai ar starpšūnu mijiedarbības mediatoru palīdzību. Pētot imūnkompetento un hematopoētisko šūnu diferenciāciju, kā arī starpšūnu mijiedarbības mehānismus, kas veido imūnreakciju, tika atklāta liela un daudzveidīga proteīna rakstura šķīstošo mediatoru grupa - starpšūnu molekulas ("komunikācijas proteīni"). signāla pārraide - citokīni.

Hormoni parasti tiek izslēgti no šīs kategorijas, pamatojoties uz to darbības endokrīno (nevis parakrīno vai autokrīnās) raksturu. (skat. Citokīni: hormonālo signālu pārraides mehānismi). Kopā ar hormoniem un neirotransmiteriem tie veido ķīmiskās signālu valodas pamatu, ar kuras palīdzību daudzšūnu organismā tiek regulēta morfoģenēze un audu reģenerācija.

Viņiem ir galvenā loma imūnās atbildes pozitīvā un negatīvā regulēšanā. Līdz šim vairāk nekā simts citokīnu ir atklāti un dažādās pakāpēs pētīti cilvēkiem, kā minēts iepriekš, un pastāvīgi parādās ziņojumi par jaunu citokīnu atklāšanu. Dažiem ir iegūti ģenētiski modificēti analogi. Citokīni iedarbojas, aktivizējot citokīnu receptorus.

Medicīnas zinātņu doktors, prof. Tsaregorodceva T.M., vad. imunoloģijas laboratorija

Centrālais gastroenteroloģijas pētniecības institūts, Maskavas Veselības departaments

Citokīniem (CK) ir liela nozīme dažādu orgānu un sistēmu, tostarp gremošanas orgānu, slimību attīstībā un norisē. CK ir zemas molekulmasas proteīni, endogēni bioloģiski aktīvi mediatori, kas nodrošina signālu pārraidi, informācijas apmaiņu starp dažāda veida šūnām viena orgāna ietvaros, komunikāciju starp orgāniem un sistēmām gan fizioloģiskos apstākļos, gan dažādu patogēnu faktoru ietekmē. Veseliem indivīdiem CK tiek ražoti minimālā daudzumā, kas ir pietiekams bioloģiskai iedarbībai; patoloģiskos apstākļos to saturs daudzkārt palielinās.

CK sintezē aktivētas šūnas, galvenokārt limfocīti, monocīti un audu makrofāgi. Dažādas šūnas, piemēram, makrofāgi, limfocīti, endotēlija šūnas, var sintezēt vienu un to pašu CK. No otras puses, vienas un tās pašas šūnas var ražot dažādus CK.

CK sintēze ir ģenētiski ieprogrammēta, īslaicīga un regulēta ar inhibitoriem. Palielināts CK saturs var būt saistīts ne tikai ar to sintēzes palielināšanos, bet arī ar katabolisma pārkāpumu un savlaicīgu izvadīšanu no organisma aknu un nieru bojājumu gadījumā.

Paaugstināta CK sintēze izraisa daudzu dažādu šūnu aktivāciju. Tādējādi tiek realizēta plaša mijiedarbība subcelulārā, šūnu, orgānu, sistēmu līmenī, veidojot kompleksu aizsargreakciju, kuras mērķis ir neitralizēt kaitīgos aģentus, to iznīcināšanu, izvadīšanu no organisma, saglabājot tā homeostāzi, strukturālo un funkcionālo integritāti.

Citokīnu klasifikācija

Šobrīd ir identificēti vairāk nekā 100 CC, un to skaits turpina pieaugt. Starp CK izšķir šādas galvenās grupas: interleikīni (IL), interferoni (IF), audzēja nekrozes faktori (TNF), augšanas faktori, ķīmokīni utt.

Darbības mehānismi

CK savu bioloģisko efektu realizē, sazinoties ar receptoriem, kas lokalizēti uz mērķa šūnu membrānām – imūnkompetentajām, endotēlija, epitēlija, gludo muskuļu un citām specializētām šūnām. Ārpus šūnas CK var saistīties ar cirkulējošiem receptoriem, kas tos transportē uz bojājuma vietu un izņem no asinsvadu gultnes. Receptoru sintēze notiek intensīvāk un ilgāk nekā CK sintēze, kas veicina to bioloģiskās iedarbības pilnīgāku realizāciju un izvadīšanu no organisma.

Funkcionālās īpašības

CK ir plašs bioloģisko īpašību klāsts: tie inducē un regulē tādus fizioloģiskos un patoloģiskos procesus kā augšana, proliferācija, šūnu diferenciācija, vielmaiņa, iekaisums un imūnreakcija. CC ir daudzfunkcionālas, universālas un pleiotropas. Vieni un tie paši CK var mijiedarboties ar dažādu šūnu receptoriem, savukārt CK ar līdzīgu struktūru var radīt dažādus bioloģiskos efektus, savukārt CK, kas ir strukturāli atšķirīgi, var izraisīt tādu pašu efektu.

Ķermenī CK cieši mijiedarbojas savā starpā, veidojot universālu tīklu, kas iedarbina un regulē gan lokālu, gan sistēmisku iekaisuma, imūnsistēmas un vielmaiņas procesu kaskādi, kuru mērķis ir neitralizēt un likvidēt patogēnos aģentus. Šai saziņas bioloģiskajai sistēmai ir ievērojama drošības rezerve, jo lielākā daļa funkciju dublējas ar dažādiem CC, to savstarpēja aizstājamība un autokrīnās un parakrīnās regulēšanas kombinācija. Tomēr ar visu specifisko CC funkciju dažādību dominē noteiktas īpašības, kas attīstījušās evolūcijas procesā.

Citokīni un iekaisums

Proinflammatoriskajiem CK (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α) ir raksturīgs plašs bioloģisko efektu klāsts uz daudzām mērķa šūnām. IL-1β patogēnu faktoru ietekmē ir viens no pirmajiem, kas tiek iekļauts organisma reakcijā, aktivizē T- un B-limfocītus, ierosina IL-6, TNF-α, PG sintēzi un kam piemīt pirogēns. efekts. IL-6 ražo galvenokārt limfocīti, bet tā sintēzē var piedalīties hepatocīti, Kupfera šūnas, endotēlijs, žultsvadu epitēlija šūnas un fibroblasti. IL-6 piemīt ne tikai pro, bet arī pretiekaisuma iedarbība, pabeidz iekaisuma akūto fāzi, aktivizē B-limfocītus, regulē aknu šūnu, žultsvadu proliferāciju, fibrozes veidošanos un granulomu veidošanos. . IL-8 – ķīmokīns – stimulē un regulē leikocītu adhēziju un ķemotaksi ar bojājumu. TNF-α ir galvenais daudzfunkcionāls sistēmiskas darbības CK, tam ir dominējoša loma lokālo un vispārējo patoloģisko procesu attīstībā, stimulē pro-iekaisuma IL sintēzi, endotēlija šūnu proliferāciju un regulē asinsvadu tonusu. TNF-α palielina oksidatīvo stresu, tai ir spēcīga citotoksiska iedarbība, un tas izraisa audzēja, inficēto un citu skarto šūnu nekrozi. Stimulējot citotoksisko, fagocītisko aktivitāti, bojāto šūnu izmantošanu, neitralizējot baktēriju toksīnus, TNF-α piedalās organisma aizsargreakciju veidošanā. Tomēr intensīva ilgstoša šī CK sintēze veicina hemodinamikas traucējumus, hipertermijas, kaheksijas, nekrozes, toksiska septiskā šoka un vairāku orgānu mazspējas attīstību. IL-12 stimulē IFN-γ sintēzi, universālu imūnmodulatoru, kas palielina šūnu lipīgo, citotoksisko, fagocītisko aktivitāti un kam piemīt antiproliferatīva un pretvīrusu iedarbība.

Pretiekaisuma citokīni - IL-4, -10, -13, -17 - kavē iekaisumu, kavē pro-iekaisuma CK sintēzi, ļoti aktīvu skābekļa un slāpekļa metabolītu veidošanos. IL-4 stimulē B limfocītu proliferāciju un diferenciāciju plazmas šūnās, imūnglobulīnu, antivielu sintēzi un humorālo imūnreakciju. Šis ir īss galveno CK galveno bioloģisko funkciju apraksts, kas regulē gan lokālus, gan sistēmiskus iekaisuma procesus. Iekaisums ir universāla reakcija, kas attīstās organismā, reaģējot uz dažādiem kaitīgiem faktoriem. Lielākā daļa gremošanas sistēmas slimību - gastrīts, pankreatīts, hepatīts, holecistīts un citas - lielā mērā ir saistītas ar iekaisuma attīstību. CK regulē iekaisuma intensitāti, izplatību un ilgumu. No vienas puses, pro-iekaisuma CD pastiprina izmaiņu, iznīcināšanas parādības, stimulē akūtās fāzes proteīnu sintēzi un oksidatīvo stresu. Savukārt agrīna adekvātu iekaisuma procesu attīstība palīdz ierobežot bojājumu, palielināt barjerfunkcijas, reģenerāciju, audu defektu dziedināšanu un novērst sistēmiskas komplikācijas.

Citokīni un imūnā atbilde

CK ir tieši iesaistīti gan nespecifiskas aizsardzības, gan specifiskas imūnās atbildes veidošanā, kas kopā veido vienotu integratīvu šūnu-humorālo ķermeņa aizsardzības sistēmu patogēnu aģentu iedarbībā. Gadījumos, kad bojājošais faktors ir ģenētiski svešas informācijas nesējs, iekaisuma procesi ietver imūnmehānismus. Galvenās šūnas, kas īsteno imūnreakciju, ir makrofāgi, T- un B-limfocīti un plazmas šūnas. Tomēr daudzas audu šūnas (endotēlijs, epitēlijs, gludie muskuļi, aknas utt.) piedalās imūnreakcijā, mijiedarbojoties ar imūnkompetentām šūnām. Vadošā loma imūnās atbildes veidošanā un regulēšanā pieder T-limfocītiem, kuru populācijā ietilpst T-palīgi, T-supresori un citotoksiskie T-limfocīti. T palīgšūnas (Tx) ražo CK ar dažādām funkcionālām īpašībām. Th 1. tips sintezē IFN-γ, IL-2, TNF-α; Tx tips 11 - IL-4, -5, -6, -10, -13, izraisot attiecīgi šūnu un humorālās imūnās atbildes. Kuņģa-zarnu trakta lamina propria un Peijera plāksteros 11. tips Tx pārsvarā ir lokalizēts, stimulējot humorālo imūnreakciju, kas vērsta pret daudziem baktēriju antigēniem, kas ietekmē kuņģa-zarnu trakta gļotādu, un ko galvenokārt īsteno IgA.

Citokīniem ir vadošā loma imūnās atbildes reakcijas galveno posmu regulēšanā. Atkarībā no patogēna rakstura, antigēnās stimulācijas intensitātes, ilguma un organisma imūnsistēmas sākotnējā stāvokļa, CC var darboties gan kā antagonisti, gan sinerģisti, viens otru papildinot. Gremošanas orgānu slimībās (DOD) veidojas integrēta imūnsistēmas reakcija, ko veicina šūnu un humorālie faktori, kuras galvenais mērķis ir patogēno aģentu inaktivācija un izvadīšana no organisma. Fizioloģiskos apstākļos imūnsistēmas darbību nosaka 1. un 11. tipa T-helperu līdzsvarota regulējošo citokīnu ražošana. Citokīnu līdzsvara traucējumiem ir nozīmīga loma ACVN hroniskumā un progresēšanā.

CK kvantitatīvā satura noteikšanai šobrīd plaši tiek izmantota ļoti informatīva enzīmu imūnanalīzes metode, izmantojot ļoti jutīgas testa sistēmas, t.sk. un vietējā ražošana.

Centrālajā Gastroenteroloģijas pētniecības institūtā veikto ilgtermiņa pētījumu rezultāti ļāva identificēt POP citokīnu statusa izmaiņu pazīmes atkarībā no etioloģiskā faktora, gaitas variantiem, stadijas, slimības ilguma un terapijas.

Hroniskas recidivējošas gremošanas orgānu slimības (CRD), piemēram, peptiska čūla, holelitiāze, pankreatīts, raksturojas ar daudzkārtēju, salīdzinoši īslaicīgu plaša spektra CK satura palielināšanos perifērajās asinīs, kas atspoguļo laika secību. to sintēze un patoloģiskā procesa dinamika. CROD sākumposmā un saasināšanās kulminācijā, alteratīvi-destruktīvo procesu fāzē dominē IL-1β, -6, -8, -12, IF-γ, TNF-α līmeņa paaugstināšanās (vidēji - 240-780, sasniedzot dažiem pacientiem ar izteiktu aktivitāti - 1100-3200 pg/ml, kontrolē - līdz 40 pg/ml). Pastiprinoties reģeneratīvajiem un atjaunošanas procesiem, ievērojami samazinās pro-iekaisuma CK saturs, un palielinās pretiekaisuma CK (IL-4, -10). Pārejas laikā uz remisiju vairumam pacientu CK koncentrācija tuvojas normālām vērtībām. Līdz ar to CROD patoloģiskā procesa dinamikā būtiski mainās CK saturs ar dažādām funkcionālajām īpašībām un to attiecība.

Hroniski progresējošām slimībām (HNS), piemēram, hronisks hepatīts, aknu ciroze, Krona slimība un čūlainais kolīts, ir raksturīgs mērens (vidēji 160–390 pg/ml), noturīgs, relatīvi monotons atslēgas satura pieaugums. pro- un pretiekaisuma CK, kas palielinās nelabvēlīgu faktoru ietekmē, komplikāciju attīstības un blakusslimību ietekmē. Palielinoties slimības ilgumam un recidīvu biežumam, imūnsistēmas funkcionālās aktivitātes inhibīcijas, tās resursu izsīkšanas, pašas slimības progresēšanas izraisīta sekundāra imūndeficīta attīstības rezultātā samazinās CK sintēze. kā arī zāļu terapijas inhibējošā iedarbība.

Citokīni regulē lokālo un sistēmisko patoloģisko procesu intensitāti. Kuņģa, aizkuņģa dziedzera, žultspūšļa, aknu, tievās un resnās zarnas slimības pavada CK satura izmaiņas bojātajos audos un blakus zonā, kas raksturo lokālās imūnās atbildes intensitāti. Izteikts CK koncentrācijas pieaugums perifērajās asinīs atspoguļo ķermeņa, jo īpaši imūnās un hematopoētiskās sistēmas, sistēmisko reakciju uz lokāliem orgānu bojājumiem un var kalpot kā viens no iekaisuma un iekaisuma intensitātes rādītājiem. imūnprocesi, aktivitāte un slimības progresēšana.

Etioloģiskajam faktoram ir būtiska ietekme uz cirkulējošā CK līmeni POP. Tādējādi CK satura palielināšanās hronisku infekcijas, iekaisuma un autoimūnu slimību gadījumā ir izteiktāka nekā ļaundabīgo audzēju, vielmaiņas traucējumu un iedzimtu bojājumu gadījumā.

CK sintēzes palielināšanās ir sekundāra parādība, ķermeņa reakcija uz patogēno faktoru darbību. IL-1β, -2, -6, -8, -12, IF-γ, TNF-α koncentrācijas palielināšanās slimības sākumposmā un pašā sākumā atspoguļo adhezīvās, ķīmiskās, citotoksiskās aktivitātes palielināšanos. , bioloģiski aktīvo vielu sintēze, akūtās fāzes proteīni, brīvie radikāļi. Šie procesi izraisa mikrocirkulācijas traucējumus, hiperēmijas attīstību, tūsku un nekrobiozi. Vēlākos periodos CK (IF-γ, TNF-α, IL-6, -4, -10) ietekmē tiek fagocitētas bojātās šūnas, tiek izmantots destruktīvs materiāls, notiek reģenerācijas, angioģenēzes, epitēlija atjaunošanas procesi. slānis, un palielinās šķiedru audu augšana. Izmantojot uzskaitītos mehānismus, CC piedalās ACVN patoģenēzē, ierosinot un regulējot eksudatīvi-alternatīvus un kompensācijas-atjaunojošus procesus kuņģa-zarnu trakta audos, realizējot imūnkompetentu un dažādu specializētu šūnu mijiedarbību. Atkarībā no īpašiem apstākļiem CC var būt gan agresijas, gan aizsardzības faktoru loma. CK aizsargājošā iedarbība ir saistīta ar iedzimtas un iegūtas imunitātes aktivizēšanu, stimulējot nespecifisku, dabisku rezistenci un specifisku imūnreakciju.

CD bioloģisko iedarbību dažādu patogēno faktoru (infekciozo, toksisko, mehānisko, termisko) ietekmē nosaka antigēnās stimulācijas intensitāte un ilgums, un to raksturo specifiskuma trūkums. CK sintēzes palielināšanās ir universāla, nespecifiska organisma reakcija uz patogēnu aģentu darbību. Ilgstoša, intensīva CK sintēze un to pārmērīga izdalīšanās var kļūt par patoloģiskā procesa progresēšanas faktoru, kam ir tieša kaitīga ietekme uz šūnām un audiem.

Citokīnu nozīme gremošanas slimību diagnostikā

Citokīnu statusa izmaiņas dažādu etioloģiju POP atšķiras kvantitatīvos parametros, nav iespējams identificēt būtiskas kvalitatīvas vai specifiskas pazīmes. Šajā sakarā nevar runāt par citokīnu statusa noteikšanas tiešo diagnostisko vērtību, kas neizslēdz tā netiešo nozīmi. Piemēram, pro-iekaisuma CK koncentrācijas palielināšanās žultī norāda uz iekaisuma procesa klātbūtni žultspūslī. Tomēr citokīnu statusa noteikšanai POP ir svarīga prognostiskā vērtība, jo pro- un pretiekaisuma CK līmenis, to attiecība atspoguļo alteratīvi-destruktīvo un reģeneratīvi-atjaunojošo procesu intensitāti, to dinamiku un slimības progresēšanu.

Pamatterapiju, ko lieto pacientiem ar hronisku POP saasinājumiem, vairumam pacientu pavada ievērojama paaugstinātas CK koncentrācijas pazemināšanās serumā, salīdzinot ar līmeni pirms ārstēšanas. Šie dati atspoguļo slimības klīniskās un laboratoriskās aktivitātes rādītāju pozitīvo dinamiku, imūno stāvokli un izmantotās terapijas efektivitāti. Pro-iekaisuma CK (galvenokārt TNF-α) satura nepārtrauktais pieaugums notiekošās terapijas laikā liecina par izteiktu pozitīvu izmaiņu neesamību un patoloģiskā procesa progresēšanu.

Citokīnu terapija

Mūsdienu molekulārās bioloģijas, biotehnoloģijas, imunoloģijas un ģenētikas sasniegumi CK strukturālās organizācijas un funkcionālo īpašību izpētē kalpo par pamatu to izmantošanai terapeitiskos nolūkos dažādu orgānu un sistēmu slimībās.

CK var izmantot kā aizstājterapiju, stimulējot vai kavējot imūnsistēmas funkcionālo aktivitāti. Vairāku CC terapeitiskais efekts ir saistīts ar to spēju uzlabot ķermeņa vispārējo reaktivitāti, nespecifisko aizsardzību un specifisko imunitāti, kā arī nodrošināt pretvīrusu, antibakteriālu un antitoksisku iedarbību. Indikācija CD aizstājējai, kompensējošai terapijai ir to satura samazināšanās, sekundāri imūndeficīta stāvokļi, kas bieži rodas hronisku progresējošu infekcijas, iekaisuma un autoimūnu slimību gadījumā.

Pozitīvi rezultāti tika novēroti, lietojot rekombinantos interferonu un interleikīnu preparātus, kas aktivizē lokālo un sistēmisko imunitāti. Šobrīd ir iegūts plašs faktu materiāls par rekombinanto interferona-α preparātu (roferons A, reaferons, introns A), ko izmanto kā universālu nespecifisku pretvīrusu līdzekli, īpaši pret vīrusu hepatītu, terapeitisko iedarbību. Centrālajā Gastroenteroloģijas pētniecības institūtā kombinētās pretvīrusu terapijas lietošana pacientiem ar hronisku vīrusu hepatītu C, tostarp iekšzemē ražotus interferona-α 2 rekombinantos preparātus, tika pavadīta ar pozitīvu klīniskās, histoloģiskās, bioķīmiskās, virusoloģiskās un imūnās aktivitātes dinamiku. statusu.

Spēcīgs dabiskās rezistences aktivators ir INF-α zāles, tā sintēzes induktori (cikloferons, amiksīns), stimulējot nespecifisku aizsardzību, citotoksisku, fagocītisku aktivitāti, tādējādi veicinot inficēto, audzēju un citu bojāto šūnu iznīcināšanu un izvadīšanu no organisma.

Pastāvīgas CK sintēzes palielināšanās gadījumos hronisku progresējošu slimību gadījumā tiek izmantoti inhibitori un CK antagonisti. Tie jo īpaši ietver zāles, kas satur monoklonālas antivielas pret TNFα (infliksimabu). Infliksimaba intravenoza ievadīšana pacientiem ar čūlaino kolītu, Krona slimību, kuri tika hospitalizēti Centrālajā Gastroenteroloģijas pētniecības institūtā, tika pavadīti ar izteiktām citokīnu stāvokļa izmaiņām: ne tikai TNF-α satura samazināšanās perifērajās asinīs (no 110 līdz 55 pg/ml), bet arī IL-6 (no 60 līdz 30 pg/ml), vienlaikus palielinot IL-12 koncentrāciju (no 90 līdz 210 pg/ml), būtiski nemainot līmeni. IL-4.

Tādējādi CD, to induktoru un inhibitoru lietošana ir saistīta ar klīnisko un laboratorisko aktivitāšu rādītāju uzlabošanos, iekaisuma un imūnpatoloģisku reakciju intensitātes samazināšanos hroniska ACVN gadījumā, bet pozitīvais efekts ir īslaicīgs.

Secinājums

Citokīnu statusa izmaiņas POP tiek izteiktas dažādās pakāpēs atkarībā no etioloģiskā faktora, kursa iespējām, ilguma, stadijas, slimības aktivitātes un terapijas. Maksimālais, salīdzinoši īslaicīgs plaša spektra CK satura pieaugums perifērajās asinīs, kas atspoguļo patoloģiskā procesa dinamiku, ir raksturīgs hroniskas recidivējošas ACVN paasinājumiem. Progresīvā ACVN tika novērots ilgstošs, monotons, mēreni izteikts galveno pro- un pretiekaisuma CK koncentrācijas pieaugums. POP pamata terapiju papildina paaugstināta CK satura samazināšanās ar vienlaicīgu slimības aktivitātes klīnisko un laboratorisko rādītāju pozitīvu dinamiku.

Citokīnu statusa noteikšanai ir nozīmīga prognostiska nozīme, jo tā ļauj spriest par iekaisuma, infekcijas, imūnpatoloģisko procesu intensitāti, to dinamiku, ACVN progresēšanu, kā arī terapijas efektivitāti.

Literatūra

1. Ļašenko A.A., Uvarovs V.Ju. Par citokīnu sistematizācijas jautājumu // Mūsdienu bioloģijas sasniegumi - 2001. - 121. - Nr. 6. - P. 589–603.

2. Čerešņevs V.A., Gusevs E.I. Iekaisuma imunoloģija: citokīnu loma // Med. imunoloģija.- 2001.- 3.sēj.- Nr.3.- 361.–368.lpp.

3. Roits A., Brostofs J., Meild. Imunoloģija. - M.: Mir, 2000. - 169.–175. lpp.

4. Adlers Gvido. Krona slimība un čūlainais kolīts.- M.: Medicīna, 2001. - 64 lpp.

5. Andersens L., Norgard A., Bennedsens M. Šūnu imūnreakcija pret infekciju N.r. / Grāmatā: Helicobacter pylori: revolūcija gastroenteroloģijā. - M., 1999. - P. 46–53.

6. Astahins A.V., Levitāns B.N., Dudina O.S. un citi. Asins seruma regulējošie citokīni hroniska hepatīta un aknu cirozes gadījumā // Ros. žurnāls gastroenterol., hepatol., koloproktols. - 2002. - 12. - 5. - 80. lpp.

7. Gudkova R.B., Žukova S.G., Krums L.M. Seruma citokīni celiakijas enteropātijā // Ros. gastroenter. žurnāls - 2001. - Nr.2. - 121.lpp.

8. Žukova E.N. Seruma interleikīns 8 dažādos hroniska recidivējoša pankreatīta periodos un tā līdzdalība slimības patoģenēzē // Ross. gastroenterols. žurnāls - 2000. - Nr.1. - 15.–18.lpp.

9. Kondrašina E.A., Kaļiņina N.M., Davidova N.I., Baranovskis A.Ju., Kondrašins A.S. Citokīnu profila iezīmes pacientiem ar hronisku H. pylory izraisītu gastrītu un peptisku čūlu // Citokīni un iekaisumi - 2002. - 1. sēj. - Nr. 4. - 3.–11.

10. Lazebnik L.B., Tsaregorodtseva T.M., Serova T.I. un citi. Citokīni un citokīnu terapija gremošanas sistēmas slimībām // Ter. arkh.- 2004.- Nr.4.- P. 69–72.

11. Tsaregorodceva T.M., Serova T.I. Citokīni gastroenteroloģijā.- M.: Anacharsis, 2003.- 96 lpp.

12. Tsaregorodceva T.M., Vinokurova L.V., Živajeva N.S. Citokīnu statuss alkohola un žultsceļu etioloģijas hroniskā pankreatīta gadījumā // Ter. arkh.- 2006.- Nr.2.- P. 57–60.

13. Loginovs A.S., Tsaregorodceva T.M., Serova T.I. un citi. Interleikīni hroniska vīrusu hepatīta gadījumā // Ter. arkh.- 2001.- Nr.2.- 17.–20.lpp.

14. Pavļenko V.V. Interleikīns-1b un resnās zarnas gļotādas reģeneratīvā aktivitāte čūlainā kolīta gadījumā // Ros. žurnāls gastroenter., hepatol., koloproktols. - 2002. - XII sēj. - Nr. 5. - P. 58.

15. Semenenko T.A. Šūnu imūnreakcija pret C hepatītu // Vīrusu hepatīts. - 2000. - Nr. 1. - (8). - P. 3–9.

16. Sokolova G.N., Tsaregorodceva T.M., Zotina M.M., Dubcova E.A. Interleikīni kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas gadījumā // Ros. gastroenterols. zhurn.- 2001.- Nr.2.- P. 147–148.

17. Tkačenko E.I., Eremina E.I. Daži komentāri par peptiskās čūlas problēmas pašreizējo stāvokli // Gastroenteroloģija - Sanktpēterburga - 2002. - Nr. 1. - P. 2–5.

18. Trukhan D.I. Hroniska pankreatīta gaitas klīniskie un imunoloģiskie varianti // Ter. arkh.- 2001.- Nr.2.- Lpp 20–23.

19. Sherlock S., Dulli J. Aknu un žults ceļu slimības. M.: Medicīna, 1999.- 92.–95.lpp.

20. Šičkins V.P. Citokīnu patoģenētiskā nozīme un citokīnu/anticitokīnu terapijas perspektīvas // Imunoloģija - 1998. - Nr.2. - 9.–13.lpp.

21. Zmyzgova A.V. Interferona terapija vīrusu hepatīta ārstēšanai. - M., 1999.

22. Dolgušina A.I. Beta-leikīns peptiskās čūlas ārstēšanā // Citokīni un iekaisumi. - 2002. - 1. sēj. - Nr. 2. - 34. lpp.

23. Moskaļevs A.V., Golofejevskis V.Ju., Botieva V.I. un citi. Citokīnu statusa traucējumu korekcija ar beta-leikīnu pacientiem ar hroniskām kuņģa erozijām // Gastroenteroloģija - Sanktpēterburga - 2003. - Nr. 2. - 3. - 110. lpp.

24. Paņina A.A., Antonovs Ju.V., Nedogoda V.V. Pieredze ar roncoleukīna lietošanu pacientiem ar hronisku vīrusu B hepatītu // Med. imunoloģija.- Sanktpēterburga - 2002. - 4. - 2. - P. 370–371.

25. Sklyar L.F., Markelova E.V. Citokīnu terapija ar rekombinanto interleikīnu 2 (Roncoleukin) pacientiem ar hronisku vīrusu hepatītu C // Citokīni un iekaisumi - 2002. - 1. sēj. - Nr. 4. - P. 43–46.

26. Iļčenko L.Ju., Tsaregorodceva T.M. Interferoni un interferona terapija hroniska vīrusu hepatīta ārstēšanai // Eksperiments. un klīniski gastroenterols.- 2003.- Nr.1.- 126.lpp.

27. Mammajevs S.N., Lukina E.A., Ivaškins V.T. un citi. Citokīnu ražošana pacientiem ar hronisku vīrusu hepatītu C interferona terapijas laikā // Klīniskā. laboratorija diagnostika.- 2001.- Nr.8.- 45.–47.lpp.

28. Panaccione R., Ricart E., Sandborn W.J. un citi. Infliksimabs Krona slimībai klīniskajā praksē Mayo Clinic// Am..J.Gastroenterol..- 2001.- 96.- P. 722–729.

29. Sandborn W.J., Hanauer S.B. Infliksimabs Hrona slimības ārstēšanā// Am.J.Gastroenterol.- 2002.- v. 97.- Nr.12.- P. 2962–2972.

30. Tremaine W.I., Sands B.E., Rutgeerts P.J. un citi. Infliksimabs smaga, steroīdiem rezistenta čūlaina kolīta ārstēšanā// J.B.D.- 2001.- 7.- 83.–88.lpp.

31. Vāgners K., Kornilija F., Šīlija D. u.c. Infliksimabs izraisīja spēcīgu pretiekaisuma un lokālu imūnmodulējošu darbību, bet bez sistēmiskas imūnsupresijas pacientiem ar Krona slimību // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2001.- 15.- 463.–473.lpp.

32. Belousova E.A. Infliksimabs - jauns posms Krona slimības ārstēšanā // Pharmateka.- 2002. - Nr.9. - 17.–25.lpp.

Citokīni - klasifikācija, loma organismā, ārstēšana (citokīnu terapija), atsauksmes, cena

Paldies

Vietne sniedz atsauces informāciju tikai informatīviem nolūkiem. Slimību diagnostika un ārstēšana jāveic speciālista uzraudzībā. Visām zālēm ir kontrindikācijas. Nepieciešama speciālista konsultācija!

Kas ir citokīni?

Citokīni– Tās ir specifiskas hormoniem līdzīgas olbaltumvielas, kuras sintezē dažādas organisma šūnas: imūnsistēmas šūnas, asins šūnas, liesa, aizkrūts dziedzeris, saistaudi un cita veida šūnas. Lielāko daļu citokīnu ražo limfocīti.

Citokīni ir zemas molekulmasas šķīstoši proteīni, kas nodrošina signāla pārraidi starp šūnām. Sintezētais citokīns izdalās uz šūnas virsmas un mijiedarbojas ar blakus esošo šūnu receptoriem. Tādā veidā signāls tiek pārraidīts no šūnas uz šūnu.

Citokīnu veidošanās un atbrīvošanās ilgst īsu laiku un ir skaidri regulēta. To pašu citokīnu var ražot dažādas šūnas, un tas var ietekmēt dažādas šūnas (mērķus). Citokīni var pastiprināt citu citokīnu iedarbību, taču tie var arī neitralizēt vai vājināt to.

Citokīni ir aktīvi ļoti mazās koncentrācijās. Viņiem ir svarīga loma fizioloģisko un patoloģisko procesu attīstībā. Pašlaik citokīnus izmanto daudzu slimību diagnostikā un izmanto kā terapeitiskus līdzekļus audzēju, autoimūnu, infekcijas un psihisku slimību ārstēšanai.

Citokīnu funkcijas organismā

Citokīnu funkcijas organismā ir daudzšķautņainas. Kopumā to darbību var raksturot kā šūnu un sistēmu mijiedarbības nodrošināšanu:

imūnreakciju ilguma un intensitātes regulēšana (organisma pretvēža un pretvīrusu aizsardzība);
iekaisuma reakciju regulēšana;
līdzdalība autoimūno reakciju attīstībā;
šūnu izdzīvošanas noteikšana;
dalība alerģisko reakciju mehānismā;
šūnu augšanas stimulēšana vai kavēšana;
dalība hematopoēzes procesā;
funkcionālās aktivitātes vai toksiskas iedarbības nodrošināšana uz šūnu;
endokrīnās, imūnās un nervu sistēmas reakciju konsekvence;
ķermeņa homeostāzes (dinamiskās noturības) uzturēšana.

Tagad ir atklāts, ka citokīni ir ne tikai ķermeņa imūnās atbildes regulatori. To nozīmei ir vismaz šādas pamatkomponentes:

apaugļošanās procesa regulēšana, orgānu veidošanās (tai skaitā imūnsistēma) un to attīstība;
organisma normāli notiekošo (fizioloģisko) funkciju regulēšana;
šūnu un humorālās imunitātes regulēšana (lokālās un sistēmiskās aizsardzības reakcijas);
bojāto audu atjaunošanas (reģenerācijas) procesu regulēšana.

Citokīnu klasifikācija

Šobrīd jau ir zināmi vairāk nekā 200 citokīnu, un katru gadu tos atklāj arvien vairāk. Ir vairākas citokīnu klasifikācijas.

Citokīnu klasifikācija atbilstoši bioloģiskās iedarbības mehānismam:
1. Citokīni, kas regulē iekaisuma reakcijas:

pretiekaisuma līdzekļi (interleikīni 1, 2, 6, 8, interferons un citi);
pretiekaisuma līdzekļi (interleikīni 4, 10 un citi).

2. Citokīni, kas regulē šūnu imunitāti: interleikīns-1 (IL-1 vai IL-1), IL-12 (IL-12), IFN-gamma (IFN-gamma), TRF-beta un citi.
3. Citokīni, kas regulē humorālo imunitāti (IL-4, IL-5, IFN-gamma, TRF-beta un citi).

Cita klasifikācija dala citokīnus grupās pēc darbības rakstura:

Interleikīni (IL-1 - IL-18) ir imūnsistēmas regulatori (tie nodrošina mijiedarbību pašā sistēmā un tās savienojumus ar citām sistēmām).
Interferoni (IFN-alfa, beta, gamma) ir pretvīrusu imūnregulatori.
Audzēja nekrozes faktori (TNF-alfa, TNF-beta) – tiem ir regulējoša un toksiska iedarbība uz šūnām.
Ķīmokīni (MCP-1, RANTES, MIP-2, PF-4) – nodrošina dažāda veida leikocītu un citu šūnu aktīvu kustību.
Augšanas faktori (EGF, FGF, TGF-beta) – nodrošina un regulē šūnu augšanu, diferenciāciju un funkcionālo aktivitāti.
Koloniju stimulējošie faktori (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) – stimulē hematopoētisko asnu (hematopoētisko šūnu) diferenciāciju, augšanu un vairošanos.

Interleikīnus ar numuru 1 līdz 29 nevar apvienot vienā grupā, pamatojoties uz to kopīgo funkciju, jo tie ietver pro-iekaisuma citokīnus, diferencējošus citokīnus limfocītiem, augšanu un dažus regulējošos citokīnus.

Citokīni un iekaisums

Šūnu aktivizēšana iekaisuma zonā izpaužas faktā, ka šūnas sāk sintezēt un izdalīt daudzus citokīnus, kas ietekmē blakus esošās šūnas un attālo orgānu šūnas. Starp visiem šiem citokīniem ir tādi, kas veicina (pro-iekaisuma) un tie, kas novērš iekaisuma procesa attīstību (pretiekaisuma). Citokīni izraisa iedarbību, kas līdzīga akūtu un hronisku infekcijas slimību izpausmēm.

Pro-iekaisuma citokīni

90% limfocītu (balto asinsķermenīšu veids) un 60% audu makrofāgu (šūnas, kas spēj uztvert un sagremot baktērijas) spēj izdalīt pro-iekaisuma citokīnus. Citokīnu ražošanas stimulatori ir paši patogēni un citokīni (vai citi iekaisuma faktori).

Vietējā proinflammatorisko citokīnu izdalīšanās izraisa iekaisuma fokusa veidošanos. Pro-iekaisuma citokīni ar specifisku receptoru palīdzību saistās un procesā iesaista cita veida šūnas: ādu, saistaudus, asinsvadu iekšējās sienas, epitēlija šūnas. Visas šīs šūnas arī sāk ražot pro-iekaisuma citokīnus.

Svarīgākie proinflammatoriskie citokīni ir IL-1 (interleikīns-1) un TNF-alfa (audzēja nekrozes faktors-alfa). Tie izraisa adhēzijas (pielipšanas) perēkļu veidošanos uz asinsvadu sienas iekšējās oderes: vispirms leikocīti pielīp pie endotēlija un pēc tam iekļūst asinsvadu sieniņā.

Šie pro-iekaisuma citokīni stimulē leikocītu un endotēlija šūnu citu pro-iekaisuma citokīnu (IL-8 un citu) sintēzi un izdalīšanos, tādējādi aktivizējot šūnas, lai ražotu iekaisuma mediatorus (leikotriēnus, histamīnu, prostaglandīnus, slāpekļa oksīdu un citus).

Kad infekcija nonāk organismā, mikroorganisma ievadīšanas vietā (gļotādas šūnās, ādā, reģionālajos limfmezglos) sākas IL-1, IL-8, IL-6, TNF-alfa ražošana un izdalīšanās. ) - tas ir, citokīni aktivizē lokālas aizsardzības reakcijas.

Gan TNF-alfa, gan IL-1 papildus lokālai iedarbībai piemīt arī sistēmiska iedarbība: tie aktivizē imūnsistēmu, endokrīno, nervu un asinsrades sistēmu. Iekaisuma citokīni var izraisīt aptuveni 50 dažādus bioloģiskus efektus. Gandrīz visi audi un orgāni var būt viņu mērķi.

Citokīni regulē arī organisma specifisko imūnreakciju pret patogēna ievadīšanu. Ja vietējās aizsargreakcijas ir bijušas neveiksmīgas, tad citokīni darbojas sistēmiskā līmenī, tas ir, tie ietekmē visas sistēmas un orgānus, kas ir iesaistīti homeostāzes uzturēšanā.

Tiem iedarbojoties uz centrālo nervu sistēmu, mainās viss uzvedības reakciju komplekss, mainās vairuma hormonu sintēze, proteīnu sintēze un plazmas sastāvs. Bet visas izmaiņas, kas notiek, nav nejaušas: tās ir vai nu nepieciešamas, lai palielinātu aizsardzības reakcijas, vai arī veicina ķermeņa enerģijas pārslēgšanu, lai cīnītos pret patogēnām sekām.

Tieši citokīni, kas sazinās starp endokrīno, nervu, hematopoētisko un imūnsistēmu, iesaista visas šīs sistēmas kompleksas ķermeņa aizsargreakcijas veidošanā pret patogēna aģenta ievadīšanu.

Makrofāgi aprij baktērijas un atbrīvo citokīnus (3D modelis) - video

Citokīnu gēnu polimorfisma analīze

Citokīnu gēnu polimorfisma analīze ir ģenētisks pētījums molekulārā līmenī. Šādi pētījumi sniedz plašu informācijas klāstu, kas ļauj identificēt polimorfo gēnu (pro-iekaisuma variantu) klātbūtni izmeklējamajā cilvēkā, prognozēt noslieci uz dažādām slimībām, izstrādāt programmu šādu slimību profilaksei tieši šai personai. utt.

Atšķirībā no atsevišķām (sporādiskām) mutācijām polimorfie gēni ir sastopami aptuveni 10% iedzīvotāju. Šādu polimorfo gēnu nesējiem ir palielināta imūnsistēmas aktivitāte ķirurģisku iejaukšanos, infekcijas slimību un mehānisku ietekmi uz audiem laikā. Šādu personu imunogramma bieži atklāj augstu citotoksisko šūnu (killer šūnu) koncentrāciju. Šādiem pacientiem biežāk rodas septiskas, strutainas slimību komplikācijas.

Bet dažās situācijās šāda paaugstināta imūnsistēmas aktivitāte var traucēt: piemēram, in vitro apaugļošanas un embriju pārnešanas laikā. Un pro-iekaisuma gēnu interleikīna-1 vai IL-1 (IL-1), interleikīna-1 receptoru antagonista (RAIL-1), audzēja nekrozes faktora-alfa (TNF-alfa) kombinācija ir predisponējošs faktors spontānam abortam grūtniecības laikā. grūtniecība. Ja izmeklējumā konstatē pro-iekaisuma citokīnu gēnu klātbūtni, tad nepieciešama īpaša sagatavošanās grūtniecībai vai IVF (in vitro apaugļošana).

Citokīnu profila analīze ietver 4 polimorfo gēnu variantu noteikšanu:

interleikīns 1-beta (IL-beta);
interleikīna-1 receptoru antagonists (ILRA-1);
interleikīns-4 (IL-4);
audzēja-nekrotiskais faktors-alfa (TNF-alfa).

Lai veiktu testu, nav nepieciešama īpaša sagatavošanās. Materiāls pētījumam ir skrāpējums no vaiga gļotādas.

Mūsdienu pētījumi ir parādījuši, ka ar atkārtotu spontānu abortu sieviešu ķermenī bieži tiek konstatēti trombofīlijas ģenētiskie faktori (tendence veidot asins recekļus). Šie gēni var izraisīt ne tikai spontānu abortu, bet arī placentas nepietiekamību, augļa augšanas aizkavēšanos un vēlu toksikozi.

Dažos gadījumos trombofīlijas gēnu polimorfisms auglim ir izteiktāks nekā mātei, jo arī auglis saņem gēnus no tēva. Protrombīna gēna mutācijas noved pie gandrīz simts procentiem intrauterīnās augļa nāves. Tāpēc īpaši sarežģītos spontānā aborta gadījumos ir nepieciešama pārbaude un vīrs.

Vīra imunoloģiskā izmeklēšana palīdzēs ne tikai noteikt grūtniecības prognozi, bet arī identificēs viņa veselības riska faktorus un profilaktisko pasākumu izmantošanas iespējas. Ja mātei tiek konstatēti riska faktori, ieteicams pēc tam veikt bērna apskati - tas palīdzēs izstrādāt individuālu bērnu slimību profilakses programmu.

Citokīnu terapijas režīms tiek noteikts katram pacientam atsevišķi. Abām zālēm praktiski nav toksicitātes (atšķirībā no ķīmijterapijas zālēm), tām nav blakusparādību, un pacienti tās labi panes, tām nav inhibējošas ietekmes uz asinsradi, kā arī palielina pretvēža specifisko imunitāti.

Šizofrēnijas ārstēšana

Pētījumos konstatēts, ka citokīni ir iesaistīti psihoneiroimūnās reakcijās un nodrošina nervu un imūnsistēmas kombinētu darbību. Citokīnu līdzsvars regulē defektīvo vai bojāto neironu reģenerācijas procesu. Tas ir pamats jaunu šizofrēnijas ārstēšanas metožu izmantošanai - citokīnu terapijai: imūntropu citokīnus saturošu zāļu lietošanai.

Viens veids ir izmantot anti-TNF-alfa un anti-IFN-gamma antivielas (pretaudzēju nekrozes faktora alfa un anti-interferona-gamma antivielas). Zāles ievada intramuskulāri 5 dienas, 2 reizes dienā. dienā.

Ir arī paņēmiens citokīnu saliktā šķīduma izmantošanai. To ievada inhalāciju veidā, izmantojot smidzinātāju, 10 ml uz 1 injekciju. Atkarībā no pacienta stāvokļa zāles pirmajās 3-5 dienās ievada ik pēc 8 stundām, pēc tam 5-10 dienas - 1-2 r./dienā un pēc tam devu samazina līdz 1 r. 3 dienu laikā uz ilgu laiku (līdz 3 mēnešiem) ar pilnīgu psihotropo zāļu atcelšanu.

Citokīnu šķīduma (satur IL-2, IL-3, GM-CSF, IL-1beta, IFN-gamma, TNF-alfa, eritropoetīnu) intranazāla lietošana palīdz palielināt ārstēšanas efektivitāti pacientiem ar šizofrēniju (tostarp pirmajā slimības lēkme), ilgāka un stabilāka remisija. Šīs metodes izmanto klīnikās Izraēlā un Krievijā.

Galvenie pretiekaisuma citokīni ir IL-4, IL-10, IL-13, GTR un RAIL-1. Tomēr citi citokīni, kas ir daļa no ģimenes, kas regulē specifisku imūnreakciju vai aktīvi piedalās mielomonocitopoēzes regulēšanā. un limfopoēze.

Šeit ir īss galveno pretiekaisuma citokīnu kopsavilkums.

IL-4 ko ražo Th2, Th3, tuklo šūnas, bazofīli, B limfocīti un kaulu smadzeņu stromas šūnas. Veidne RNAIL-4 parādās 4 stundas pēc stimulācijas ar Th 2 un Th 3. Tajā pašā laikā tiek noteikta pirmā minimālā IL-4 koncentrācija asinsritē. IL-4 ražošana sasniedz maksimālās vērtības 48 stundas pēc T-helpera stimulācijas sākuma.

IL-4 ir ārkārtīgi plašs darbības spektrs. Ir zināms, ka uz dažādām ķermeņa šūnām atrodas šī limfokīna receptori, kas var reaģēt ar citokīniem, piemēram, IL-1and, IL-13, Ifand, TNF, limfotoksīniem (Lt)un , kuru dēļ parādās konkurences attiecības starp pro- un pretiekaisuma citokīniem.

IL-4 izraisa T un B limfocītu aktivāciju, proliferāciju un diferenciāciju. Tās ietekmē notiek prekursoru šūnu pāreja uz CTL. Tā ir galvenā regulējošā molekula, kas izraisa B limfocītu augšanas un diferenciācijas procesus par imūnglobulīnu ražotājiem. Tās ietekmē selektīvi tiek stimulēta IgG1 un IgE sekrēcija.IL-4 piedalās tuklo šūnu aktivācijā un turklāt novērš oksidatīvo sprādzienu makrofāgos. Šis limfokīns uzlabo leikocītu ķīmotaksi un adhezīvās īpašības, kā arī G-CSF un M-CSF sintēzi un sekrēciju, ko veic monocīti un makrofāgi. Tas ietekmē galvenā eozinofilu ķemotaksīna, ko sauc par eotaksīnu, ražošanu ādas fibroblastos. IL-4 klātbūtne izraisa “skābekļa uzliesmojumu” balto asinsķermenīšu sastāvā. Tas arī stimulē šo šūnu citotoksisko (citostatisko) iedarbību.

Vienlaikus IL-4 inhibē monocītu, makrofāgu un NK limfocītu funkcijas, bloķējot gan spontānu, gan stimulētu proinflammatorisko citokīnu – IL-1, IL-6, TNF un If veidošanos. Tās ietekmē tiek kavēta TNFα ietekme uz makrofāgu spēju ražot slāpekļa oksīda sintāzi.

IL-4 kavē Ifα izraisītu signālu pārraidi, bet neietekmē herpes vīrusa un TNFα sinerģisko efektu.

Pēdējos gados interese par IL-4 ir būtiski pieaugusi, jo ir atklāta tā izteiktā pretvēža iedarbība. Tomēr šīs parādības mehānisms joprojām prasa rūpīgu izpēti.

IL-10 ir homodimērs ar molekulmasu no 35 līdz 40 kDa. To ražo CD8+, Th1 un Th2. Turklāt IL-10 mazos daudzumos var ražot makrofāgi un B limfocīti. IL-2 ietekmē kultūrā IL-10 ražošanu pastiprina gan miera stāvoklī esošās T šūnas, gan T šūnas, kas stimulētas ar CD3 Ab. Līdz ar to IL-2 uzlabo IL-10 ražošanu, kas savukārt nomāc tā sekrēciju. IL-10 sintēzi stimulē arī IL-4, IL-7 un IL-15.

IL-10 inducē T un B limfocītu proliferāciju un diferenciāciju un inhibē Th1 aktivitāti. Tās ietekmē tiek nomākta makrofāgu antigēnu prezentējošā funkcija, jo tiek samazināta MHC 2. klases ekspresija uz tiem. IL-10 spēja kavēt IL-1, IL-6, IL-8, G-CSF, GM-CSF, TNF, IF un If veidošanos ir saistīta ar tā nomācošo ietekmi uz IL sintēzi. -12.

IL-10 ir spēcīgs cirkulējošo cilvēka monocītu un alveolāro makrofāgu pretvēža citotoksicitātes inhibitors.

Stimulējot, makrofāgi sākotnēji izdala proinflammatoriskus citokīnus, tostarp IL-12, un tikai pēc tam salīdzinoši nelielu daudzumu IL-10. Tomēr, ja makrofāgi tiek pakļauti imūnkompleksu iedarbībai, IL-10 ražošana var strauji palielināties, kas izraisa pretinfekcijas aizsardzības samazināšanos un hronisku infekciju attīstību.

In vitro eksperimentos konstatēts, ka IL-10 inhibē makrofāgu antimikobaktēriju aktivitāti, kavē If veidošanos un veicina mikobaktēriju intracelulāro izdzīvošanu. Ir pierādīts, ka šis efekts var būt saistīts ar CD80 (B7-1) ekspresijas pavājināšanos, kā rezultātā signāls netiek pārraidīts uz CD28 T šūnu kopu.

Pēdējos gados ir iegūti pierādījumi, kas liecina, ka endogēnais un eksogēnais IL-10 pastiprina NO sekrēciju ar stimulētiem makrofāgiem.

IL-10 ir imūnsupresants. Tas arī inhibē citotoksisko aktivitāti, kas saistīta ar APC kostimulējošās funkcijas nomākšanu. Tajā pašā laikā IL-10 uzlabo aktivētā CD8+ augšanu. Tāpēc IL-10 ietekmē T šūnas atšķirīgi atkarībā no tā, kādā stāvoklī tās atrodas (aktivētas vai neaktivizētas).

IL-10 ietekmē aktivēto B šūnu IgG un IgA ražošana tiek pastiprināta.

IL-13 ir polipeptīds, kas sastāv no 112 aminoskābēm. To izdala aktivēts Th2, CTL (CD8+), bazofīli un tuklo šūnas. IL-13 sekrēcija ir jutīga pret proteīna kināzes inhibitoru C. Šim citokīnam, tāpat kā daudziem citiem interleikīniem, ir izteikta pleiotropiskā iedarbība.

IL-13 pēc darbības mehānisma atgādina IL-4.Tas inducē 2. klases HLA antigēnu, kā arī CD23, CD71, CD72 ekspresiju uz B limfocītiem. Tās ietekmē HLA-2 antigēnu ekspresija notiek uz monocītiem. IL-13 stimulē makrofāgu antigēnu prezentēšanas funkciju un palielina monocītu adhēziju un izdzīvošanu. Turklāt tas ir B limfocītu augšanas faktors un veicina sintēzes pāreju no IgM uz IgG4 vai IgE.Tāpat kā IL-4 un IL-10, tas bloķē makrofāgu proinflammatorisko citokīnu - IL-1, IL-6 ražošanu. , IL-8 un pretiekaisuma citokīni IL-10 ,TNF, G-CSF, GM-CSF.

IL-13 inducē IF sintēzi ar NK limfocītiem, bet kavē NK šūnu reakciju uz IL-2 darbību. Tas ir arī eozinofilu aktivators un papildus palielina IgE ražošanu. Pateicoties IL-13 darbībai, transplantāta izdzīvošana tiek pagarināta un līdz ar to tiek bloķēta CTL aktivitāte.

TGF (transformējošais augšanas faktors) ir svarīgākais pretiekaisuma citokīns.Tātad peles ar mākslīgu TGF ražošanas defektu ātri iet bojā, kad rodas ģeneralizēts iekaisums un audu nekroze, jo šī citokīna pretiekaisuma iedarbība neizpaužas.

TGF ražo daudzas šūnas, tostarp monocīti, makrofāgi, eozinofīli un aktivēti T un B limfocīti. Tās galvenās funkcijas ir samazinātas līdz dalībai iekaisuma reakcijās. Šim citokīnam ir nozīmīga loma audu atjaunošanas procesā. Tas uzlabo fibroblastu augšanu un kolagēna sintēzi, bet ir T un B limfocītu, kā arī NK šūnu diferenciācijas un šūnu dalīšanās inhibitors. Nomācot daudzu šūnu, tostarp Th1, CTL, NK limfocītu, limfokīnu aktivētu killer šūnu (tā saukto LAK šūnu) darbību, TGF izraisa imūnās atbildes nomākšanu. Šis citokīns inhibē IgG sekrēciju, pastiprinot plazmas šūnu IgA ražošanu.

TGF ražošanu palielina IL-3 un IL-5, bet samazina IL-4. Tiek ierosināts, ka IL-4 var darboties kā fizioloģisks modulārs slēdzis TGF ekspresijai eozinofilos brūču dzīšanas vai kanceroģenēzes laikā.

Pro-iekaisuma citokīni

Piemēram, anēmija akūtu un hronisku infekcijas slimību gadījumā ir rezultāts iekaisuma citokīnu (interleikīna-1, interferona-beta, interferona-gamma, TNF, neopterīna) iedarbībai uz ķermeņa. Tie nomāc eritroīdās līnijas proliferāciju, dzelzs izdalīšanos no makrofāgu šūnām un kavē eritropoetīna veidošanos nierēs. Citokīni darbojas ļoti efektīvi un ātri.

Pretiekaisuma citokīni

Iekaisuma citokīnu darbību kontrolē pretiekaisuma citokīni, kas ietver IL-4, IL-13, IL-10, TGF-beta. Tie var ne tikai nomākt pro-iekaisuma citokīnu sintēzi, bet arī veicināt interleikīnu receptoru antagonistu (RAIL) sintēzi.

Attiecības starp pretiekaisuma un pro-iekaisuma citokīniem ir svarīgs punkts iekaisuma procesa rašanās un attīstības regulēšanā. No šī līdzsvara ir atkarīga slimības gaita un tās iznākums. Tieši citokīni stimulē asinsreces faktoru veidošanos asinsvadu endotēlija šūnās, hondrolītisko enzīmu veidošanos un veicina rētaudu veidošanos.

Citokīni un imūnā atbilde

Visām imūnsistēmas šūnām ir noteiktas atšķirīgas funkcijas. To koordinētu mijiedarbību veic citokīni - imūnreakciju regulatori. Tie nodrošina informācijas apmaiņu starp imūnsistēmas šūnām un to darbības koordināciju.

Citokīnu kopums un daudzums ir signālu matrica (bieži mainās), kas iedarbojas uz šūnu receptoriem. Šo signālu sarežģītā būtība ir izskaidrojama ar to, ka katrs citokīns var nomākt vai aktivizēt vairākus procesus (tostarp savu vai citu citokīnu sintēzi) un receptoru veidošanos uz šūnas virsmas.

Citokīni nodrošina saikni imūnsistēmā starp specifisko imunitāti un organisma nespecifisko aizsardzības reakciju, starp humorālo un šūnu imunitāti. Tie ir citokīni, kas sazinās starp fagocītiem (nodrošinot šūnu imunitāti) un limfocītiem (humorālās imunitātes šūnām), kā arī starp dažādu funkciju limfocītiem.

Caur citokīniem T-palīgi (limfocīti, kas “atpazīst” mikroorganismu svešās olbaltumvielas) nodod komandu T-killeriem (šūnām, kas iznīcina svešos proteīnus). Tādā pašā veidā ar citokīnu palīdzību nomācošās T šūnas (limfocītu veids) kontrolē killer T šūnu darbību un pārraida tām informāciju, lai apturētu šūnu iznīcināšanu.

Ja šāds savienojums tiek pārtraukts, turpināsies šūnu nāve (jau ķermeņa izcelsmes, nevis svešas). Tādā veidā attīstās autoimūnas slimības: IL-12 sintēze netiek kontrolēta, šūnu mediētā imūnā atbilde būs pārāk aktīva.

Infekcijas slimības gaita un iznākums ir atkarīgs no tās patogēna (vai tā sastāvdaļu) spējas izraisīt citokīna IL-12 sintēzi. Piemēram, sēņu sugas Candida albicans var izraisīt IL-12 sintēzi, kas veicina efektīvas šūnu aizsardzības attīstību pret šo patogēnu. Leishmania nomāc IL-12 sintēzi – attīstās hroniska infekcija. HIV nomāc IL-12 sintēzi, un tas izraisa šūnu imunitātes defektus AIDS gadījumā.

Makrofāgi aprij baktērijas un atbrīvo citokīnus (3D modelis) - video

Citokīnu gēnu polimorfisma analīze

Citokīnu profila analīze ietver 4 polimorfo gēnu variantu noteikšanu:

interleikīns 1-beta (IL-beta);
interleikīna-1 receptoru antagonists (ILRA-1);
interleikīns-4 (IL-4);
audzēja-nekrotiskais faktors-alfa (TNF-alfa).

Lai veiktu testu, nav nepieciešama īpaša sagatavošanās. Materiāls pētījumam ir skrāpējums no vaiga gļotādas.

Neauglības gadījumā vēlams apzināt visus šobrīd zināmos faktorus, kas var pie tās novest. Pilnīgs gēnu polimorfisma ģenētiskais pētījums ietver 11 indikatorus. Pārbaude var palīdzēt noteikt noslieci uz placentas disfunkciju, augstu asinsspiedienu un preeklampsiju. Precīza neauglības cēloņu diagnostika ļaus veikt nepieciešamo ārstēšanu un ļaus saglabāt grūtniecību.

Paplašināta hemostasiogramma var sniegt informāciju ne tikai dzemdību praksei. Izmantojot gēnu polimorfisma izpēti, iespējams identificēt ģenētiskos faktorus, kas ir nosliece uz aterosklerozes un koronāro sirds slimību attīstību, prognozēt tās gaitu un miokarda infarkta attīstības iespējamību. Pat pēkšņas nāves iespējamību var aprēķināt, izmantojot ģenētiskos pētījumus.

Pētīta arī gēnu polimorfisma ietekme uz fibrozes attīstības ātrumu pacientiem ar hronisku C hepatītu, ko var izmantot hroniska hepatīta gaitas un iznākuma prognozēšanā.

Multifaktoriālu slimību molekulāri ģenētiskie pētījumi palīdz ne tikai individuālās veselības prognozes un profilakses pasākumu veidošanā, bet arī jaunu ārstēšanas metožu izstrādē, izmantojot anticitokīnu un citokīnu medikamentus.

Citokīnu terapija

Audzēju slimību ārstēšana

Citokīnu terapiju var izmantot jebkurā (pat IV) ļaundabīgas slimības stadijā, ja ir smagas vienlaicīgas patoloģijas (aknu-nieru vai sirds un asinsvadu mazspēja). Citokīni selektīvi iznīcina tikai ļaundabīgo audzēju šūnas un neietekmē veselās. Citokīnu terapiju var izmantot kā neatkarīgu ārstēšanas metodi vai kā daļu no kompleksās terapijas.

Imunoloģiskie pētījumi vēža slimniekiem ir parādījuši, ka vairumam ļaundabīgo slimību ir traucēta imunoloģiskā reakcija. Nomākšanas pakāpe ir atkarīga no audzēja lieluma un veiktās ārstēšanas (staru terapijas un ķīmijterapijas). Tika iegūti dati par citokīnu (interleikīna-2, interferonu, audzēja-nekrotiskā faktora un citu) bioloģisko iedarbību.

Citokīnu terapija onkoloģijā tiek izmantota jau vairākus gadu desmitus. Bet iepriekš galvenokārt tika izmantots interleikīns-2 (IL-2) un interferons-alfa (IFN-alfa) - efektīvi tikai ādas melanomas un nieru vēža gadījumā. Pēdējos gados ir radītas jaunas zāles, un ir paplašinājušās indikācijas to efektīvai lietošanai.

Viena no citokīnu zālēm, audzēja nekrozes faktors (TNF-alfa), iedarbojas caur receptoriem, kas atrodas uz ļaundabīgās šūnas. Šo citokīnu cilvēka organismā ražo monocīti un makrofāgi. Mijiedarbojoties ar ļaundabīgas šūnas receptoriem, citokīns iedarbina šīs šūnas nāves programmu.

TNF-alfa onkoloģiskā praksē ASV un Eiropā sāka izmantot 80. gados. Tas joprojām tiek izmantots šodien. Bet zāļu augstā toksicitāte ierobežo tās lietošanu tikai tajos gadījumos, kad ir iespējams izolēt orgānu ar audzēja procesu no vispārējās asinsrites (nierēm, ekstremitātēm). Šajā gadījumā zāles cirkulē, izmantojot sirds-plaušu aparātu, tikai skartajā orgānā un neietilpst vispārējā asinsritē.

Krievijā 1990. gadā timozīna-alfa un audzēja nekrozes faktora gēnu saplūšanas dēļ tika radīts medikaments Refnot (TNF-T). Tas ir 100 reizes mazāk toksisks nekā TNF, ir iziets klīniskos pētījumos un kopš 2009. gada ir apstiprināts lietošanai dažādu veidu un lokalizāciju ļaundabīgo audzēju ārstēšanā.

Ņemot vērā samazināto zāļu toksicitāti, to var ievadīt intramuskulāri vai subkutāni. Preparāts iedarbojas gan uz primāro audzēja vietu, gan uz metastāzēm (arī attālinātās), atšķirībā no TNF-alfa zālēm, kurām var būt ietekme tikai uz primāro vietu.

Vēl viena daudzsološa citokīnu zāles ir gamma interferons (IFN-gamma). Uz tā pamata zāles Ingaron tika izveidotas Krievijā 1990. gadā. Tai ir tieša ietekme uz audzēja šūnām vai aktivizē apoptozes programmu (šūna pati ieprogrammē un veic savu nāvi), kā arī palielina imūno šūnu efektivitāti.

Zāles ir izgājušas arī klīniskos pētījumus un kopš 2005. gada ir apstiprinātas lietošanai ļaundabīgo audzēju ārstēšanā. Zāles aktivizē tos ļaundabīgās šūnas receptorus, ar kuriem Refnot mijiedarbojas. Tādēļ citokīnu terapija ar Refnot visbiežāk tiek kombinēta ar Ingaron lietošanu.

Šo zāļu ievadīšanas metode (intramuskulāra vai subkutāna) ļauj ārstēšanu veikt ambulatorā veidā. Citokīnu terapija ir kontrindicēta tikai grūtniecības un autoimūno slimību laikā. Papildus tiešai ietekmei uz ļaundabīgo šūnu Ingaron un Refnot ir arī netieša iedarbība - tie aktivizē savas imūnsistēmas šūnas (T-limfocītus un fagocītus) un palielina vispārējo imunitāti.

Diemžēl citokīnu terapijas efektivitāte ir tikai 30-60% atkarībā no audzēja stadijas un lokalizācijas, ļaundabīgā audzēja veida, procesa apjoma, pacienta vispārējā stāvokļa. Jo augstāka ir slimības stadija, jo mazāk izteikta ir ārstēšanas ietekme.

Bet pat vairāku un tālu metastāžu klātbūtnē un ķīmijterapijas neiespējamības gadījumā (pacienta vispārējā stāvokļa smaguma dēļ) tiek novēroti pozitīvi rezultāti vispārējās labklājības uzlabošanās un turpmākās attīstības apstāšanās veidā. slimība.

Mūsdienu citokīnu zāļu galvenie darbības virzieni:

tieša ietekme uz paša audzēja šūnām un metastāzēm;
ķīmijterapijas pretvēža iedarbības pastiprināšana;
metastāžu un audzēju recidīvu novēršana;
ķīmijterapijas blakusparādību samazināšana, inhibējot hematopoēzi un imūnsupresiju;
infekcijas komplikāciju ārstēšana un profilakse ārstēšanas laikā.

Iespējamie citokīnu terapijas lietošanas rezultāti:

pilnīga audzēja izzušana vai tā lieluma samazināšanās (sakarā ar apoptozes sākšanos - ieprogrammēta audzēja šūnu nāve);
procesa stabilizācija vai audzēja daļēja regresija (kad audzēja šūnās tiek aktivizēts šūnu cikla apstāšanās);
efekta trūkums – turpinās audzēja augšana un metastāzes (ja audzēja šūnas mutāciju dēļ ir nejutīgas pret zālēm).

No iepriekš minētā ir skaidrs, ka citokīnu terapijas izmantošanas klīniskais rezultāts ir atkarīgs no paša pacienta audzēja šūnu īpašībām. Lai novērtētu citokīnu lietošanas efektivitāti, tiek veikti 1-2 ārstēšanas kursi un tiek novērtēta procesa dinamika, izmantojot dažādas instrumentālās izmeklēšanas metodes.

Citokīnu terapijas izmantošanas iespēja nenozīmē atteikšanos no citām ārstēšanas metodēm (ķirurģija, ķīmijterapija vai staru terapija). Katram no tiem ir savas priekšrocības attiecībā uz audzēju. Katrā konkrētajā gadījumā jāizmanto visas norādītās un pieejamās ārstēšanas metodes.

Citokīni būtiski atvieglo staru un ķīmijterapijas panesamību, novērš neitropēnijas rašanos (leikocītu skaita samazināšanos) un infekciju attīstību ķīmijterapijas laikā. Turklāt Refnot palielina vairuma ķīmijterapijas zāļu efektivitāti. Lietojot to kopā ar Ingaron nedēļu pirms ķīmijterapijas uzsākšanas un turpinot lietot citokīnu pēc ķīmijterapijas, pasargās no infekcijām vai izārstēs tās bez antibiotikām.

Šizofrēnijas ārstēšana

Vairāk par šizofrēniju